Introduction

1. Les Sucres Supérieurs (Higher-carbon Sugars)

1.1. Définitions

Sucres (aldoses ou cétoses) ayant une chaîne d'atomes de carbone comportant plus de six atomes selon Brimacombe[1], monosaccharides ayant au moins huit atomes de carbone consécutifs selon Vogel[2]. On trouve aussi dans la littérature anglophone les noms "long chain carbohydrates", "higher carbohydrates", "higher aldoses", "complex monosaccharides", "hyper sugars" etc...

Leur nomenclature dérive de celle des autres sucres, leur stéréochimie est décrite en partant du bas de la chaîne d'atomes de carbone en projection de Fischer, par groupe de centres asymétriques consécutifs. Le dernier groupe sera toujours composé de quatre centres asymétriques, le nombre de groupes de quatre devant être maximum. Les préfixes de stéréochimie utilisés sont ceux décrivant les sucres, des trioses aux hexoses.

1.2. Les sucres supérieurs naturels

On trouve les plus simples exemples dans les plantes : d-manno-heptulose, sedoheptulose (d-altro-heptulose), et plus particulièrement dans l'avocat ont été isolés les d-talo-heptulose, d-glycéro-d-galacto-heptose, d-glycéro-d-manno-octulose, d-glycéro-l-galacto-octulose, d-érythro-l-gluco-nonulose, et d-érythro-l-galacto-nonulose[3], dont les formules figurent sur le schéma suivant, en projection de Fischer.

On les trouve aussi incorporés dans des structures plus complexes, généralement par glycosylation de leur fonctions alcools ou anomérique par d'autres sucres ou des bases azotés. La chaîne d'atomes de carbone peut être ramifiée, on parlera alors de sucres branchés. Les fonctions alcools de la chaîne peuvent être remplacées par des fonctions amines ou réduites (désoxy, les C-saccharides en sont un important exemple) et oxydé. La fonction aldéhyde ou cétone du sucre peut aussi être réduite pour donner un itol.

Le sedoheptulose (d-altro-heptulose) fait partie du métabolisme des sucres dans les plantes.

La lincosamine est un fragment d'un antibiotique commercialisé, la lincomycine. L'hikizimycine est isolée dans le milieu de culture de Streptomyces A-5 et Streptomyces longissimus, et possède une activité contre les parasites (plathelminthes -planaire, douve, ténia- et némathelminthes -ascaris).

Le KDO[4] (acide 3-désoxy-d-manno-2-octulosonique) est un constituant des lipopolysaccharides de surface des membranes des bactéries Gram^-, de même pour le l-glycéro-d-manno-heptose. Le calditol, un nonitol branché, est intégré dans les lipides de la membrane de bactéries thermoacidophiles, sa structure n'est pas encore entièrement élucidée. L'acide sialique est incorporé dans des oligosaccharides impliqué dans la régulation de processus biologiques essentiels, notamment dans le domaine de la réponse immunitaire. La famille des acides octosyl, qui sont glycosylés par des bases azotées exotiques, ont une structure bicyclique qui mime celle de l'AMP cyclique et certains d'entre eux sont de puissants inhibiteurs de phosphodiestérases. Les herbicidines comportent une partie undécose et montrent une activité contre les organismes végétaux.

Exemples de sucres supérieurs naturels

1.3. Synthèses de la Littérature

Généralités

Beaucoup de nouveaux sucres supérieurs, aldoses, cétoses ou itols simples ont été synthétisés ces dernières années dans un but exploratoire, afin d'étayer la validité de nouvelles stratégies de synthèse, et nos travaux se situent dans cette catégorie. Nous présenterons, dans cette partie, des exemples de méthodes de synthèse des sucres, tirés de la littérature récente. Nous insisterons sur celles qui permettent l'accès à des sucres supérieurs dont tous les atomes de carbone possèdent une fonctionnalisation, ce qui exclu les C disaccharides, dont la synthèse a fait l'objet de beaucoup de recherches ces dernières années. Ces derniers sont en effet des analogues artificiels non-métabolisables de O-glycosides, où l'atome d'oxygène interglycosidique est remplacé par un groupe méthylène, ce qui représente un allongement de la chaîne de carbone du sucre, mais introduit aussi une fonction désoxy.

La principale approche envisagée pour la synthèse des sucres supérieurs, consiste à partir d'un sucre naturel aisément accessible, et de l'allonger par l'établissement de liaisons carbone-carbone et création de centres asymétriques. Il est clair que pour la construction d'une chaîne de sucre linéaire par itérations successives, les intermédiaires électrophiles clés seront des aldoses, par l'exploitation des nombreuses méthodes de synthèse de liaison carbone-carbone développées autour de la réactivité de la fonction aldéhyde. On trouvera aussi quelques cétoses utilisés dans l'élongation des sucres, mais généralement comme partenaires nucléophiles, par intermédiaire de leurs énolates ou équivalents. Nous verrons que rares sont les méthodes de synthèse qui s'affranchissent de l'utilisation de ces propriétés bien utiles des fonctions carbonyles des sucres, à commencer par la nature qui, pour la biosynthèse du glucose, utilise une condensation aldolique entre la dihydroxyacétone-1-phosphate et le glycéraldéhyde-3-phosphate.

Il faut noter l'importance de pouvoir disposer de différentes méthodes d'élongation, car chacune sera généralement suffisamment peu flexible, pour s'adapter à tous les plans de synthèse. Autrement dit, rares sont les méthodes de synthèse qui, pratiquement, permettent d'obtenir individuellement chacun des membres d'une classe d'aldoses supérieurs. Par exemple, la classe des décitols[5] comprend 136 diastéréoisomères dont 128 de configuration chirale et 8 méso. De tout ces isomères, la méthode de Fischer n'a permis d'en synthétiser qu'un seul à partir du glucose. Un autre problème dans la synthèse des sucres supérieurs est de prouver la stéréochimie des nouveaux composés. Les itols méso et ceux qui possèdent un axe de symétrie C₂ sont faciles à identifier par la simplicité de leur spectre RMN ¹³C ; pour les autres, la corrélation chimique ou l'analyse des spectres de diffraction des rayons X, restent les seules méthodes fiables. Un exemple illustrant une méthode de corrélation chimique qui a permis de confirmer[6] l'identité de l' "a-gluco-octose" (1) de Fischer, est résumé sur le schéma suivant :

Plusieurs facteurs permettent d'évaluer les méthodes d'élongation : leur facilité de mise en œuvre sur grande échelle, le rendement, leur itérativité et le degré d'oxydation qu'elles permettent d'obtenir, leur éventuelle énantiosélectivité, leur diastéréosélectivité, le nombre d'atome de carbone qu'elles permettent d'ajouter, et le type de stéréochimie qu'elles favorisent.

Nous présentons maintenant, les différentes voies d'accès aux sucres supérieurs, envisagées dans la littérature. Les méthodes sont classées par le nombre d'atome de carbone quelle permettent d'ajouter par cycle, sauf la méthode par dihydroxyosmylation, qui regroupe les diverses méthodes de synthèses des précurseurs sucrés insaturés.

Méthodes d'élongation d'un atome de carbone

La méthode de synthèse historique est bien sûr celle de Kiliani et Fischer[7] (par hydrocyanation de la fonction aldéhyde du sucre), qui a été appliquée par Emil Fischer, puis par beaucoup d'autres à la synthèse d'heptoses, octoses, nonoses[8] et décoses[9]. Des règles empiriques ont été établies pour prédire la stéréochimie de ces produits, mais la structure de certains d'entre-eux n'a pas toujours été confirmée[10].

Un siècle plus tard, Dondoni[11] utilise, comme Fischer, le concept du "umpolung", avec un équivalent synthétique de l'anion formyle, le 2-triméthylsilyl-thiazole. La généralité de cette méthode a été démontrée par un grand nombre de synthèses répétitives (6 étapes par cycle dont 4 avec traitement, rendement 2 Æ 3 moyen : 51%, ds : 70 à >95%). La diastéréosélectivité anti de l'addition du 2-triméthylsilyl-thiazole sur les aldéhydes du type 2, est prévisible dans tous les cas étudiés, et s'accorde avec le modèle de Felkin-Anh[12]. Un processus d'oxydation/réduction a été proposé pour obtenir les isomères syn 4.

Une synthèse stéréosélective de l-glycéro-d-manno-heptopyranosides a été proposée par van Boom[13], par la réaction de Grignard du chlorure d'(isopropoxydiméthylsilyl)méthyl-magnésium ou (phényldiméthylsilyl)méthyl-magnésium sur l'aldéhyde 5, dérivé du d-mannose :

On peut aussi citer, dans une optique plus académique, la synthèse totale asymétrique du (+)-ribose par Matteson, qui pour des raisons stériques, semble devoir s'arrêter au stade des pentoses[14] :

Méthodes d'élongation de deux atomes de carbone

Une autre approche de synthèse de novo des sucres à été proposée par Mukaiyama[15], à partir de substrats achiraux, par des réactions d'aldolisation catalysées par des dérivés de l'étain en présence d'une amine chirale (ci-dessus).

Une synthèse de novo de désoxy-sucres par réaction d'aldolisation à été aussi développée par Heathcock[16] par condensation d'énolates d'esters des acides glycolique et lactique sur le lactaldéhyde obtenu à partir de l'acide lactique comme source de chiralité.

La synthèse des sucres par Masamune et Sharpless[17]^a doit aussi être citée (ci-dessous), car elle est l'une des rares à avoir été appliquée à la synthèse stéréosélective de tous les individus d'une classe d'aldoses (en l'occurrence les 8 l-aldohexoses). Les deux nouveaux atomes de carbones sont introduits par une oléfination de Wittig. La réaction clé est l'époxidation asymétrique (AE) des alcools allyliques par le système de Sharpless^18b ((iPrO)₄Ti, tBuOOH, (+) ou (-) diéthyltartrate). La chiralité de la chaîne lattérale du sucre n'intervient pas dans l'orientation de la stéréochimie des nouveaux centres asymétriques incorporés, qui est entièrement controlée par le choix du réactif d'époxydation. Et cela à la différence de la méthode conceptuellement proche qui utilise la réaction de dioxyosmylation des oléfines (présentée plus bas), où jusqu'alors la stéréochimie était essentiellement controlée par la chiralité du substrat, et où l'utilisation de ligands chiraux permettait seulement d'amplifier une tendance naturelle de ce substrat sans parvenir à l'infléchir totalement^18c.

Méthodes d'élongation de trois atomes de carbone

La biosynthèse du glucose utilise une condensation aldolique entre la dihydroxyacétone-1-phosphate et le glycéraldéhyde-3-phosphate, et des auteurs[18] ont mis au point des synthèses utilisant les aldolases naturelles. Par contre, l'approche "biomimétique", utilisant la chimie de l'énolate de la dihydroxyacétone a peu été utilisée avant les travaux de Enders[19]. Cette approche par des réactions d'alkylation énantiosélective de 2,2-diméthyl-1,3-dioxan-5-one grâce à la méthode à l'hydrazone (SAMP-RAMP), n'a apparemment pas encore été appliquée aux réactions de condensation sur des aldéhydes de sucres (schéma ci-dessous).

Méthodes d'élongation de quatre atomes de carbone

L'équipe de Danishefsky^5,[20] s'est attachée la synthèse totale de novo des sucres et sucres supérieurs (racémiques), par des réactions de cyclo-additions [4+2]. La stéréosélectivité est souvent élevée, aux dépends du nombre d'étapes, qui l'est aussi (Nous citons en exemple, la synthèse d'un fragment (6) de l'hikizimycine, schéma ci-dessous). La beauté de cette synthèse réside dans le fait que la stéréochimie du produit final, est totalement induite par "communication de chiralité", à partir de produits de départ symétriques.

Récemment, Casiraghi[21] (schéma ci-dessous), a développé une approche itérative pour l'introduction rapide et stéréosélective de quatre atomes de carbone sur un aldéhyde, avec une stéréochimie prévisible (5 étapes, rdt global moyen = 30%, ds = 83-95%). Cette méthode a été appliquée à la synthèse totale du penta-acétonide du d-glycéro-d-talo-l-talo-undécose.

Méthodes d'élongation par dioxyosmylation d'oléfines dérivées de sucres

En 1965, Kochetkov et Dmitriev[22] proposent une méthode d'homologation des sucres par la double hydroxylation des acides trans-2,3-didéhydro-2,3-didésoxy-aldoniques (ou de leur ester éthylique) obtenus par la réaction de Knoevenagel-Doebner de l'acide malonique sur les sucres (ou par réaction de Wittig). Beaucoup d'auteurs (Brimacombe[23], Danishefsky^5,[24], Kishi[25], Schreiber[26], Stütz[27] ...), ont utilisé la réaction de double hydroxylation des oléfines pour la synthèse des sucres supérieurs. L'intérêt de cette méthode est que la sélectivité est facile à prévoir, les deux hydroxyles étant introduits simultanément[28] du même coté du plan de la double liaison. La géométrie de celle-ci étant connue, il ne reste qu'à déterminer quelle face sera privilégiée, à l'aide de la règle empirique de Kishi[29] : le triol majoritaire 7 engendré par la réaction de dioxyosmylation de l'alcool allylique 8 possède la stéréochimie érythro :

Il faut néanmoins noter que d'une manière générale, l'induction asymétrique est bien meilleure quand la double liaison est au voisinage d'un cycle, des résultats souvent décevants, sont obtenus pour les dioxyosmylation réalisées au bout d'une longue chaîne, généralement en fin de synthèse^10b,26. La diastéréosélectivité peut alors être améliorée par l'emploi d'un auxiliaire chiral approprié[30] (double induction asymétrique). Le groupe protecteur de la fonction hydroxyle influe sur la sélectivité, de même que la nature du groupe R², branché de l'autre coté de la double liaison, et la stéréochimie de celle-ci : pour les systèmes où R² est un groupe attracteur d'électrons (ester, nitrile) l'oléfine Z montre une sélectivité plus faible que l'oléfine E, et c'est l'inverse pour les systèmes riches en électrons[31].

Le principal problème est d'introduire la double liaison avec une bonne stéréosélectivité (isomérie géométrique et éventuellement sélectivité faciale au niveau de l'aldéhyde). Les méthodes les plus fréquemment utilisées sont l'oléfination de Wittig ou Wittig-Horner^{24,27,28,30,[32]} et la condensation de composés organométalliques vinyliques^24,[33], allyliques^24,25,[34] et acétylèniques²⁶^,[35] sur les aldéhydes :

Une approche élaborée a été récemment proposé par Marshall^35a pour contrôler la stéréochimie de l'addition de dérivés allyliques chiraux de l'étain sur des aldéhydes a-alcoxylés. La stéréochimie relative des deux nouveaux centres asymétriques est majoritairement syn, la diastéréosélectivité faciale au niveau de l'aldéhyde est déterminée par le choix de l'acide de Lewis : chélation avec le bromure de magnésium, non-chélation avec l'éthérate de trifluorure de bore. Cette méthode permet d'envisager, au choix, la synthèse d'un aldéhyde homologué de deux carbone (par ozonolyse de la double liaison), ou l'obtention d'un sucre allongé de quatres carbones, w-désoxy (par dihyroxyosmylation).

L'approche expéditive de Secrist III³³ pour la première synthèse totale du fragment undécose (6) de l'hikizimycine, expérimente la dihydroxylation d'une oléfine synthétisée par un couplage de Wittig :

Une approche conceptuellement similaire, par couplage du di-anion d'une b-hydroxy-sulfone dérivée d'un sucre (obtenue par addition de LiCH₂SO₂Ph sur l'aldéhyde adéquat), et du 2,3-O-isopropylidène-glycéraldéhyde (9), a aussi été proposée[36].

Autres méthodes d'élongation des sucres

Depuis la première synthèse d'un C-disaccharide réalisée en 1983 par Rouzaud et Sinaÿ[37], de nombreuses autres synthèses de cette famille de sucres supérieurs sont apparues dans la littérature (Giese[38], Schmidt[39], Sinaÿ[40], Vogel[41]...) permettant un accès plus ou moins direct à des structures comportant de multiples atomes de carbone consécutifs. L'équipe du professeur Kishi³⁶ s'est attachée ces dernières années à la synthèse systématique de nombreux C-glycosides, que ce soient des composés naturels (le plus complexe étant la palytoxine[42]) ou des analogues stables de O-glycosides naturels. Certaines de ces méthodes d'accès aux C-disaccharides permettent aussi un accès (pas toujours exploré) aux sucres supérieurs non-désoxy qui nous intéressent. Nous présenterons ici, les principales méthodes établissant directement une liaison C-C entre deux fragments monosaccharidiques. La stratégie de Sinaÿ[43] est résumée sur le schéma suivant :

Dans le même ordre d'idées, le couplage d'un dérivé lithié vinylique sur un aldéhyde a aussi été envisagé par Jarosz³⁴ (la stéréochimie de l'alcool allylique obtenu n'a pas été déterminée). La méthode de Beau[44], permet un accès rapide et stéréosélectif au 2,6:7,11-bis-anhydro-d-érythro-l-galacto-l-gulo-dodécitol par l'intermédiaire d'un organostannique vinylique anomère :

Un équivalent synthétique de l'anion anomère du mannose à été proposé par Vasella[45] sous la forme du dérivé nitro 11, qui se condense avec une excellente diastéréosélectivité sur l'aldéhyde 10.

Il faut noter que l'aldol obtenu provient, logiquement, de l'attaque de la face inférieure moins encombrée de 11, et de la face Re de 10 en accord avec le modèle de Felkin-Anh, une sélectivité faciale usuellement rencontrée pour ce composé.

Une approche similaire par l'emploi de dérivés nitro des sucres, a été plus récemment développée et généralisée par Martin[46] pour la synthèse des C-disaccharides. La synthèse de Paton[47], similaire à l'approche de Rajanbabu[48], permet aussi le couplage direct de deux unités monosaccharidiques :

Récemment, une approche similaire à celle de Fraser-Reid (voir plus bas), fondée sur une réaction d'aldolisation d'une pyrano-cétone, a été appliquée à la synthèse de la partie undécose de l'herbicidine[49] 12 :

Vogel[50] propose la condensation d'éthers d'énol silylé cycliques sur le 2,3-O-isopropylidène-d-glycéraldéhyde 9, conduisant à des cetones qui seront ensuite converties en lactone, par une oxydation de Baeyer-Villiger.

Après diverses manipulations pour enlever la fonction carboxylique branchée, et une réduction diastéréosélective orientable, cette méthode permet l'accès aux d-thréo-l-talo-, d-thréo-d-allo-, d-érythro-d-allo-, et d-érythro-l-allo-octoses. Le modèle proposé pour expliquer la stéréosélectivité figure sur le schéma suivant. Il fait intervenir la double chélation du métal par la fonction carbonyle de l'aldéhyde et de ses résidus alcoxydes, a ou b, selon que l'éther d'énol silylé est (+) ou (-) :

Dans cet exemple, la diastéréosélectivité faciale du 1,2-O-isopropylidène-d-glycéraldéhyde 9 est variable quand on remplace le partenaire par son image optique. C'est un exemple de double induction asymétrique[51] où la combinaison d'un partenaire très exigeant et d'un autre très souple, ne conduit pas à une baisse mais à une inversion propre de diastéréo-sélectivité, comme nous l'avons vu avec l'époxydation de Sharpless.

On trouve un comportement inverse dans les travaux de Fraser-Reid[52], où les deux énantiomères de 9 donnent la même sélectivité faciale (R/Si et S/Re) faisant intervenir une "a/b-chélation", avec le même énolate de cétone pyranosidique. L'aldéhyde 13, dérivé du glucose, réagit dans les mêmes conditions avec une sélectivité faciale inverse (S/Si) attribuée à l' "a-chélation".

Ces derniers exemples illustrent l'utilité des réactions d'aldolisation qui introduisent les centres asymétriques et établissent la liaison carbone-carbone en une seule étape. Cet avantage synthétique par rapport aux méthodes où les centres asymétriques et la liaison carbone-carbone sont introduits dans des étapes synthétiquement différentes, s'accompagne d'une difficulté accrue dans l'interprétation (et l'éventuelle prévision) des résultats.

2. Méthode d'élongation par réaction d'oléfination de Tebbe et Hydroboration Oxydante

Nous présentons dans cette partie les premiers résultats obtenus au Laboratoire pour le développement d'une nouvelle méthode d'élongation des sucres.

2.1. Présentation du réactif de Tebbe

Le composé produit par la réaction de deux équivalents de triméthylaluminium sur le dicyclopentadiènyldichlorure de titane, a été isolé et caractérisé par Tebbe[53]. Il s'agit d'une espèce organométallique bimétallique (T), contenant une unité Ti-CH₂-Al :

Le mécanisme de sa formation a fait l'objet d'investigations de la part de Grubbs[54]. Le dérivé aluminique joue un rôle polyvalent dans cette réaction, à la fois comme base de Brönsted et acide de Lewis. Il s'avère que la réaction passerait par un intermédiaire Cp₂TiMeCl-AlMe₂, qui donnerait le complexe T par arrachement intramoléculaire d'un proton par la base forte Al-Me, sur un hydrogène a du groupe méthyl-titane, activé par l'acidité de Lewis de l'aluminium.

Le complexe de Tebbe T est très réactif envers les composés carbonylés, comme les aldéhydes, les cétones, les esters et les amides, en tant qu'agent de méthylènation. Son utilisation en synthèse présente plusieurs avantages sur le réactif de Wittig, comme sa grande réactivité et des rendements souvent très élevés. Mais il permet aussi de réaliser des méthylènations impossibles avec le réactif de Wittig, notamment sur des cétones facilement énolisables, et sur les esters, lactones et amides[55]. En présence de pyridine, la méthylènation d'un ester est généralement rapide entre -10° et 25°C, et un mécanisme est proposé sur le schéma suivant.

Ce réactif commercial, présente les inconvénients d'être cher et, sous forme solide, de devoir être manipulé en boite à gants. Néanmoins il se conserve bien en solution dans le toluène, sous argon. Il est beaucoup plus économique et commode de le préparer en solution, selon la méthode de Chou[56], qui ne nécessite pas l'emploi d'une boite à gants : le mélange réactionnel est simplement évaporé pour éliminer le sous-produit AlMe₂Cl, puis redissous dans le toluène anhydre pour donner une solution, environ 0.5 M, prête à emploi (soit un rendement effectif de 50%). Il a aussi été proposé, pour les synthèses sur plus grosse échelle (0.05 mole), une préparation in situ, qui permet de n'utiliser qu'un équivalent de Cp₂TiCl₂(contre 2 éq pour la méthode de Chou) pour 1.3 éq de cétone ou 1 éq de lactone[57].

2.2. Application du réactif de Tebbe à l'élongation des sucres.

Cette capacité du réactif à effectuer avec un haut rendement la méthylènation des esters est une bonne voie d'accès aux éthers d'énol. Cette propriété a été utilisée par Peterson[58] pour la synthèse de diols-1,2 à partir d'esters, par l'hydroboration oxydante de l'éther d'énol intermédiaire.

Parmi d'autres applications du réactif de Tebbe en chimie des sucres étudiés au Laboratoire, un projet a été initié pour réaliser l'élongation des sucres.

L'application de cette méthode à l'élongation des sucres à été initialement étudiée au laboratoire par J. M. Mallet. Les premières investigations dans le domaine de la méthylènation des 1,3-dioxolan-4-ones[59] ont été effectuées au laboratoire par Haudrechy[60], Kim et Untersteller[61], sur le diacétonide de l'acide l-tartrique 14[62].

Pour notre part nous avons envisagé l'hydroboration du composé 16. Le rendement de l'hydroboration oxydante est faible car le diol primaire obtenu est partiellement soluble dans l'eau, et n'a pas été optimisé (il serait intéressant de remplacer les isopropylidènes par des 3-pentylidènes pour diminuer cette solubilité dans l'eau). La sélectivité obtenue est surprenante car on obtient majoritairement le composé dissymétrique 17, et un seul composé symétrique (18), dans le rapport respectif de 87/13 (RMN ¹H et CPV).

Le déplacement chimique des méthyles du produit minoritaire 18 est identique avec celui reporté pour le 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-d-mannitol[63]. Comme il avait été démontré que ce dernier composé pouvait être oxydé en 1,6-lactone (21), nous avons pratiqué la même expérience sur notre mélange :

Le caractère dissymétrique de l'isomère majoritaire est confirmé par l'obtention d'essentiellement deux produits (19/20) provenant de l'oxydation des deux fonctions non-équivalentes de 17, dans le rapport d'environ 1/1. Ces composés dérivent par oxydation d'une forme non-usuelle des hexoses, appelée septanose. Il a été isolé[64] (environ 2.5%) de formes gluco-septanoses (dont dérive 20) dans les eaux-mères de recristallisation du 1,2:5,6-di-O-isopropylidène-a-d-glucofuranose (diacétone-d-glucose).

Les trois hexitols théoriquement accessibles à partir de l'acide l-tartrique, sont ceux possédant la stéréochimie l-ido, l-manno et l-gluco (d-gulo). L'obtention de l'isomère gluco à hauteur de 87%, ne peut pas s'expliquer si les fonctions méthylènes sont indépendantes au cours de la réaction, car on attend alors au mieux 50% de cet isomère (en absence de sélectivité faciale, un accroissement de diastéréosélectivité faciale ne pouvant alors que faire décroître la proportion de cet isomère dissymétrique). Une façon d'interpréter cette interdépendance des deux fonctions, est d'envisager que l'hydroboration de la deuxième double liaison du 1,5-diène se fasse de façon intramoléculaire, ce qui avait d'ailleurs été mis en évidence par Brown[65], pour l'hydroboration du 1,5-hexadiène par le thexylborane. Plus récemment, Oku[66] reporte l'hydroboration intramoléculaire stéréosélective des éthers d'allyle et de vinyle par le thexylborane ou le borane.

On peut proposer que le borane approche la première double liaison sur sa face la moins encombrée (Re), par analogie avec les résultats que nous obtiendrons par la suite. La seconde hydroboration a alors lieu intramoléculairement sur la face Si de la seconde double liaison pour donner un cycle à 7 chaînons. La formation aisée du cycle à 7 n'est d'ailleurs pas en contradiction avec l'obtention aisée des 1,6-lactones. Il semble que les isopropylidènes trans ne gênent pas la formation du cycle à 7, comme cela est aussi observé dans les sous-produits septanoses du di-acétone-d-glucose. La présence de l'isomère manno, peut s'expliquer par une seconde hydroboration intermoléculaire , ou intramoléculaire sur la face Re de la double liaison. L'isomère ido est absent car la diastéréosélectivité faciale de la première hydroboration doit être élevée, d'après les résultats que nous obtiendrons par la suite.

Des essais d'hydroboration par le 9-BBN ou le disiamylborane n'ont pas permis de mettre en évidence la formation des produits attendus, et il en sera de même avec d'autres dérivés étudiés par la suite. Nous attribuons ces résultats à des réactions secondaires de décompositions de l'éther d'énol, dues à l'acidité du réactif, qui deviennent majoritaires lorsque l'hydroboration est trop lente. Le composé bifonctionnel étudié compliquant l'interprétation des résultats, d'autres dérivés d'acides a-hydroxylés aisément accessibles ont été choisis pour expérimenter la méthode.

Ainsi, Yan Chao Xin[67], en 1990, a t-il réalisé les élongations suivantes :

Enfin, en 1993, nous avons complété ce travail en collaboration avec Ariane Calvo. La synthèse de 22 a été effectuée en partant de l'acide (+) mandélique.

La diastéréosélectivité de l'hydroboration de 22 a été déterminée par CPV du produit brut et par RMN ¹H. La stéréochimie des produits 22 et 23 a été confirmée par hydrolyse des acétonides, pour obtenir des dérivés décrits dans la littérature. Dans les deux derniers exemples de dérivés des sucres, la diastéréo-sélectivité faciale de l'hydroboration est excellente, puisque nous n'avons pas pu mettre en évidence la formation de l'autre isomère. Ces résultats encourageants nous ont incité à développer une nouvelle voie d'accès à des dérivés des sucres comportant la fonctionnalité 1,3-dioxolan-4-one, pour élargir le champ d'application de cette méthode.

3. Méthodes de la littérature permettant de brancher un substituant en position 5 d'une 1,3-dioxolan-4-one.

Avant de présenter le sujet de notre étude, nous allons revenir sur les méthodes existantes dans la littérature pour brancher un substituant en position 5 d'une 1,3-dioxolan-4-one :

3.1. Enolates des 1,3-dioxolan-4-ones

3.1.1. Acides a-hydroxylés a-substitués

Le concept d'alkylation en a des acides a-hydroxylés a-substitués sans racémisation est introduit indépendamment par Frater[68] et Seebach[69] en 1981, et sera développé essentiellement par ce dernier sous le nom d' "auto-reproduction de la chiralité" (schéma page suivante).

Cette méthodologie procède par deux étapes, où la diastéréosélectivité doit être excellente, pour donner le produit d'alkylation "sans racémisation". Autant il apparaissait acquis, dans les travaux de Seebach[70], que la diastéréosélectivité de l'alkylation est généralement bonne (ds 95-98%, pour l'acide lactique), autant la synthèse du dérivé 2-(t-butyl)-5-yl-1,3-dioxolan-4-one était elle plus problématique, la diastéréosélectivité étant de seulement 80% en faveur de l'isomère cis dans le cas de l'acide lactique. De plus, la purification de cet isomère 24, liquide à température ordinaire, doit se faire par deux recristallisations à -78°C, au dépend du rendement. Enfin des auteurs[71] ont eu des difficultés à reproduire ces synthèses, en raison de l'importante quantité de trimère du pivalaldéhyde, produite au cours du chauffage en milieu acide, et l'aptitude de l'acide lactique à la polymérisation quand il est anhydre. Une optimisation de la synthèse de 24 ayant été récemment proposée par Greiner[72], la méthode de Seebach, encore peu utilisée à ce jour[73], devient beaucoup plus attractive. Greiner a aussi développé une alternative, en remplaçant le pivalaldéhyde par un autre dérivé carbonylé, dans le but d'améliorer la diastéréosélectivité de la synthèse des 1,3-dioxolan-4-ones de l'acide lactique, et d'obtenir un produit cristallin à température ambiante. Ses travaux apportent des informations supplémentaires pour la compréhension de la diastéréosélectivité de formation thermodynamique des 1,3-dioxolan-4-ones, et des solutions pour leur synthèse diastéréosélective, en conditions thermodynamiques[74] ou cinétiques[75].

Il est intéressant de noter que l'option retenue par Greiner[76]^,[77] (schéma ci-dessus) utilisant la pivalophénone pour protéger l'acide lactique, donnera une sélectivité de nature très différente de celle obtenue par Seebach (avec 24) dans les réactions de condensation sur les aldéhydes. L'emploi de ces dérivés très encombrés, nécessitera quelques aménagements, l'énolate obtenu par déprotonation par la LDA ne réagit pas avec de bons rendements sur les électrophiles, et une génération en absence d'amine s'impose.

3.1.2. Acide glycolique

En introduisant une chiralité par la formation d'un hétérocycle, on peut aussi envisager des voies de synthèse asymétriques d'acides a-hydroxylés monosubstitués, à partir de l'acide glycolique. Ce problème peut être abordé par plusieurs approches. La plus simple consiste à reprendre la méthode de Seebach qui introduit une chiralité par simple formation d'un acétal entre un aldéhyde achiral (ou une cétone non symétrique achirale, comme Greiner) et l'acide glycolique. Le problème est alors, évidement, de trouver une voie de synthèse asymétrique de ce type de composé (on peut noter ici que des solutions ont été apportées au problème similaire de la glycine chirale[78]).

Un seul exemple de synthèse énantiosélective de 1,3-dioxolan-4-one, comportant un seul centre asymétrique et dérivé de l'acide glycolique, existe dans la littérature : le composé (+)-2-éthyl-2-phényl-1,3-dioxolan-4-one 26 a été obtenu par une migration [1,3]-sigmatropique d'un atome d'hydrogène, lors de l'acidification du sel 25 dérivé du a-éthènyl-benzène-méthanol optiquement actif, et du chloroacétate de sodium :

Les auteurs[79] n'ont pas pu déterminer l'excès énantiomérique du produit 26 par RMN en présence d'un complexe chiral de l'europium (Eu(TFC)₃).

L'équipe de Seebach[80] a envisagé la séparation par HPLC sur phase chirale (Chiraspher^“) de 1,3-dioxolan-4-ones chirales sous forme racémique. La séparation est alors possible, mais les produits doivent comporter un chromophore pour être détecté en UV. Malheureusement les exemples choisis (2-phényl- et 2-(a-naphtyl)-1,3-dioxolan-4-one) ont le défaut, inhérent à la présence du noyau aromatique branché en 2, de se racémiser spontanément à température ambiante après séparation, par ouverture et refermeture de l'hétérocycle.

Pearson[81] propose une approche différente, en utilisant un dérivé carbonylé chiral, la 8-phényl-menthone. D'autres copules chirales avaient été essayées pour réaliser l'alkylation énantiosélective de l'acide glycolique. Celle-ci a l'avantage de fixer le système (spiro) dans une conformation très rigide avec une bonne différenciation des deux faces de l'hétérocycle.

Le principal défaut de cette approche est la synthèse[82] du composé de départ, qui n'est pas stéréosélective (27A / 27B : 1-1.3/1). Les deux isomères 27A et 27B, doivent être séparés par chromatographie, leur Rf étant assez voisins (0.29 et 0.25, éluant : acétonitrile/benzène/hexane, 5/15/80), il est évident que l'obtention d'une grande quantité de produit de départ parait difficile. En revanche la diastéréosélectivité faciale est excellente, l'électrophile attaquant exclusivement du coté le moins encombré. Il faut noter que l'utilisation de la 8-phényl-menthone (R = Ph, non commerciale) s'impose, la menthone (R = H, commerciale) donnant des produits 28A et 28B inséparables par chromatographie éclair. De plus, l'alkylation de ces composés (R = H) n'est plus assez diastéréosélective.

3.2. Autres méthodes

D'autres méthodes de formation de liaison carbone-carbone en position 5 du cycle 1,3-dioxolan-4-one existent dans la littérature. Celle développée par Ramage[83], utilise la réaction de Wittig du dérivé 29. Cette méthode a été appliquée avec succès à la synthèse du KDO[84] :

La synthèse de 2-trichlorométhyl-5-ylidène-1,3-dioxolan-4-ones a aussi été réalisée récemment[85], par condensation aldolique du dérivé 30 sur des aldéhydes aromatiques, suivie d'une oléfination de Peterson in situ :

Les auteurs précisent que les 2,2-dialkyl-1,3-dioxolan-4-ones ne peuvent être utilisées, car l'hétérocycle s'ouvre en présence du TMSOTf. L'emploi du groupe trichlorométhyle en position 2 permet d'éviter ce problème. Il faut noter qu'il n'est pas possible d'isoler l'énol intermédiaire mono-silylé, qui est plus réactif que le produit de départ vis à vis du TMSOTf, et donne donc inévitablement le produit bis-silylé 30.

Les dérivés insaturés en position 5 ont été étudiés dans leur réactivité vis à vis des diènes. La cyclocondensation [4+2] de 31 avec le cyclopentadiène, opère avec une diastéréosélectivité élevée[86] :

L'établissement d'une liaison carbone-carbone en position 5, a aussi été envisagée par Beckwith[87] par couplage radicalaire sur le 2-(t-butyl)-5-méthylène-1,3-dioxolan-4-one 32, l'intermédiaire radicalaire (radical capto-datif) est réduit par le Bu₃SnH sur la face la moins encombrée.

Très récemment, l'étude de ces radicaux a été étendue aux dérivés de 35 et 24, et il est intéressant de noter que la diastéréosélectivité faciale est bien plus faible pour le radical dérivé de 33, que pour celui de son homologue dérivé de l'acide lactique (schéma page suivante) :

4. Présentation de la nouvelle méthode d'élongation

La voie la plus directe nous a semblé être la condensation aldolique d'énolates de 1,3-dioxolan-4-one sur un aldéhyde de sucre. Si l'addition de ces énolates asymétriques sur des aldéhydes achiraux avait été bien développée dans la littérature (partie 3.1), l'utilisation d'aldéhydes chiraux n'avait pas été envisagée. De plus, les énolates de 1,3-dioxolan-4-ones symétriques dérivées de l'acide glycolique[88], n'avaient pas été étudiés, à notre connaissance, dans leurs réactions avec les aldéhydes.

La méthode d'élongation envisagée est résumée sur le schéma suivant :

On ajoute trois atomes de carbone en trois étapes (quatre étapes si le groupe protecteur n'est pas introduit directement sur l'aldolate), trois centres asymétriques sont créés, pour donner à priori 8 diastéréoisomères (n "e 1). Le dernier centre asymétrique est introduit par la réaction d'hydroboration, les deux autres lors de la condensation aldolique. D'après les résultats antérieurs, la diastéréosélectivité de l'hydroboration parait acquise et indépendante du cas d'espèce, ce qui réduit déjà à 4, le nombre de diastéréoisomères qu'il sera possible d'obtenir. Le problème qui reste à explorer est celui de la diastéréosélectivité de l'aldolisation. On analyse généralement cette diastéréosélectivité en distinguant deux facteurs (malheureusement dépendants) :

a) L'influence de la chiralité de la chaîne latérale de l'aldéhyde sur sa propre sélectivité faciale vis à vis du nucléophile. Cette sélectivité a été rationalisée par de nombreux modèles (Cram, Cram cyclique, Conforth, Felkin-Anh), et dépendra essentiellement de la capacité de chélation des espèces organométalliques du milieu[89].

b) La diastéréosélectivité souvent appelée "simple", qui est liée à la stéréochimie relative des deux nouveaux centres asymétriques créés. On envisage en général, selon le cas : -une diastéréosélection cyclique, (énolates de lithium, bore, aluminium, titane, zirconium, ...) faisant intervenir un état de transition cyclique à six centres dont la géométrie pourra être chaise (modèle de Zimmerman-Traxler), bateau, etc..., ou une diastéréosélection acyclique (généralement en présence d'acide de Lewis, pour des énolates de silicium) passant par un état de transition ouvert[90].

Références bibliographiques

Chapitre I : études des réactions d'aldolisation des énolates de 1,3-dioxolan-4-ones dérivées des acides glycolique et mandélique

A. Partie théorique

1. Synthèse des produits de départ

1.1. Aldéhydes

A part le benzaldéhyde que nous étudierons pour déterminer la diastéréosélectivité 'simple' de nos énolates, nous avons choisi pour notre étude trois aldéhydes dérivés du glycéraldéhyde 34[91], du galactose 10[92] et du glucose 13[93], couramment employés pour la synthèse des sucres supérieurs. Le dérivé 9[94] a été plus étudié que 34, mais le choix du groupe cyclohexylidène est synthétiquement plus commode en raison de la moindre solubilité du produit dans l'eau, et de son point d'ébullition plus élevé. Récemment, il a été proposé d'utiliser le groupe 3-pentylidène[95].

Les aldéhydes 10 et 13 sont obtenus par oxydation de Swern[96] des alcools primaires correspondants, d'usage courant au laboratoire (commerciaux). Il est préférable de purifier 10 et 13 avant usage, bien que leur pureté ne dépasse alors jamais 80-90% en RMN ¹H, après chromatographie ou distillation pour 10.

1.2. Synthèse des 1,3-dioxolan-4-ones

1.2.1. Méthodes de synthèses directes

Dioxolanones de l'acide glycolique

La synthèse des dioxolanones de l'acide glycolique a longtemps été réputée plus difficile que celle des acides lactique ou mandélique. D'autre part, les cétones peu réactives ne donnent que de faibles rendements par condensation directe en catalyse acide (nous avons obtenu 10% de rendement en produit de condensation (36) de la pinacolone sur l'acide glycolique, en présence de TsOH, au reflux du toluène). Il s'avère que la synthèse de 24 décrite par Seebach[97] produit une quantité plus ou moins importante de trimère du pivalaldéhyde qui gène l'isolement du produit, et nous avons effectivement constaté ce phénomène lorsque nous avons tenté de synthétiser le composé analogue 35, à partir de l'acide glycolique et du pivalaldéhyde. Le produit que nous avions isolé dans les conditions de Seebach (acide glycolique 99%, pivalaldéhyde, reflux du pentane, TsOH) était le trimère du pivalaldéhyde. En revanche, la cyclohexanone donne 37 avec un rendement correct selon la méthode de Ramage[98] (solution aqueuse d'acide glycolique ajoutée, en présence de TsOH, à la cyclohexanone avec reflux du toluène), et ce produit est commercial. Une méthode a été proposée pour la synthèse de 35 par condensation en présence de complexes de Pd^II, mais aucune caractérisation de ce produit n'était donnée par les auteurs[99].

La méthode de Pearson est dérivée de celle de Noyori, et procède à partir du bis-O-triméthylsilylglycolate[100] (commercial) et du dérivé carbonylé en présence de TMSOTf (voir page 34). Elle a été développée pour des aldéhydes ou des cyclohexanones et ne marche pas aussi bien pour une cétone linéaire encombrée comme la pinacolone. Nous avons, en effet, obtenu seulement 9% de rendement, pour la synthèse de 36 par cette méthode (à température ambiante). Le composé 35 se forme avec 49% de rendement (après deux distillations) par la méthode de Pearson (-20°C), mais on note la présence d'impuretés résiduelles distillant avec le produit.

Par contre, la méthode développée par Greiner[101] à partir des diméthyl-acétals et de l'acide lactique, nous donnera entière satisfaction une fois transposée au cas de l'acide glycolique (schéma et tableau ci-dessous). L'acide glycolique est dissous dans l'acétate d'éthyle, puis est ajouté à une solution au reflux du diméthyl-acétal du dérivé carbonylé. Le méthanol produit par la réaction est entraîné par distillation avec le cyclohexane. Cette méthode est particulièrement adaptée aux carbonylés lourds et peu réactifs, comme la pinacolone et la benzophénone, ou susceptibles de réactions secondaires comme le pivalaldéhyde :

Prod.	R¹	R²	Rdt	F (°C)	E (°C)	Calculé		Trouvé
35	tBu	H	54%	-	72° (15 torr)	C 58.32	H 8.39	C 58.29	H 8.59
36	tBu	Me	50%	"H16°	81° (16 torr)	C 60.74	H 8.92	C 60.83	H 9.00
38	Et	Et	76%	-	89° (22 torr)	C 58.32	H 8.39	C 58.34	H 8.53
39	Ph	Ph	81%	90°	nd	C 74.99	H 5.03	C 74.97	H 5.00

L'orthoformiate de méthyle permet de dessécher l'acide glycolique (commercial, 99%). Le rendement de 38 en son absence est bien plus faible (50%), les synthèses de 35 et 36, faites initialement sans triméthylorthoformiate n'ont pas été optimisées. Les produits obtenus se conservent bien dans des flacons fermés, à température ambiante (37, 38 et 39) ou au congélateur (35 et 36).

Dioxolanones de l'acide mandélique

La synthèse des dérivés de l'acide mandélique est beaucoup plus aisée, et la méthode de Farines[102] par condensation de la cétone et de l'acide en présence d'un léger excès de trifluorure de bore, est la plus facile à mettre en œuvre. La pinacolone réagit aussi bien que l'acétone, pour donner les deux nouveaux composés 41-cis et -trans, identifiés en RMN par effet nucléaire Overhauser (nOe). La diastéréosélectivité est faible (60:40) et en faveur de l'isomère cis comme cela est couramment observé pour la synthèse des 1,3-dioxolan-4-ones. La faible sélectivité n'est pas gênante dans la mesure où les produits ont une grande différence de Rf, et sont facilement séparés par chromatographie; les deux produits sont donc accessibles en une seule synthèse. Une optimisation du rapport cis /trans est néanmoins envisageable en utilisant d'autres méthodes de synthèse. La diastéréosélectivité reportée par Seebach pour la condensation du pivalaldéhyde et de l'acide mandélique est de 20/1 en faveur de l'isomère cis.

prod.	série	isomère	R¹	R²	Rdt	F (°C)	E (°C)	Rf	[a]_D^a
40¹²	dl	-	Me	Me	87%	42.5-44°	150° (0.5 torr)	0.32^b	-
40[103]	l(+)	-	Me	Me	90%	70°	nd	_"	+79° c 1.1
41	dl	cis/trans 59/41	tBu	Me	90%	nd	99°-100.5° (0.02 torr)	-	-
41	d(-)	cis (59%)	tBu	Me	92%	81-82°	nd	0.29^c	-76° c 1.3
		trans (41%)	Me	tBu		70-72°	nd	0.55^c	-52° c 1.4

^a CHCl₃^b cyclohexane / acétate d'éthyle : 9/1 ^c idem : 30/1

1.2.2. 1,3-dioxolan-4-ones chirales énantiomériquement enrichies de l'acide glycolique

Deux approches pour la synthèse de 36 énantiomériquement enrichi ont été envisagées. Elles consistent à dégrader un produit énantiomériquement pur, sur lequel on aura installé au préalable la fonction acétalique avec une certaine configuration (transfert de chiralité). La dégradation pourra se faire en position 4 (voie a) ou position 5 (voie b) du futur cycle 1,3-dioxolan-4-one :

Etude de la voie a

La synthèse du produit 42, a été envisagée à partir du mannitol (schéma, page suivante). La transacétalisation du diméthylacétal de la pinacolone 46 (2.5 éq) et du mannitol en conditions cinétiques[104], donne les trois diastéréoisomères 45a, 45b, 45c, dans la proportion 22 : 51 : 27 (après isolement). Cette proportion est proche de celle calculée (23:50:27), si les probabilités de formation des cycles 1,3-dioxolanes sont indépendantes, avec une légère préférence pour le cycle cis (52/48). Cette préférence pour le cycle cis est voisine de celle obtenue pour la synthèse de 44 à partir du glycérol (56/44), en conditions thermodynamiques. Il se forme une petite quantité d'un dérivé possédant à la fois un cycle à 5 et à 6 chaînons (45d).

La formation de ce type de composé est aussi observée dans des conditions similaires, avec les diméthylacétals de pentan-3-one et de cyclohexanone⁵. Les trois diastéréoisomères 45a, 45b, 45c, sont séparables par chromatographie éclair. La nature symétrique de 45a, et 45c, et dissymétrique de 45b est déduite de leurs spectres RMN ¹H et ¹³C. La configuration absolue de 45c est déduite de celle de 45a, qui est elle-même déduite par corrélation chimique, de celles du d-mannitol et du dérivé iodé trans-43. La stéréochimie des dérivés iodés 43 cis et trans, obtenus en mélange racémique à partir du 2-(t-butyl)-4-méthanol-2-méthyl-1,3-dioxolane[105] 44, a été prouvée en RMN, par mesure d'effet nOe (voir partie expérimentale).

Les dérivés iodés 43-cis et 43-trans se distinguent en ccm, et on pourrait envisager une séparation à ce stade plutôt qu'au niveau des pinacolonides du mannitol, pour utiliser aussi l'isomère 45b et effectuer la chromatographie sur une quantité plus faible de produit. Néanmoins le rendement global de la synthèse de 42 reste faible en raison de sa volatilité, l'obtention de ce composé à l'échelle préparative n'est pas envisageable par cette méthode. Nous n'avons donc pas poursuivi dans cette voie.

Etude de la voie b

La décomposition photochimique du dérivé diazo de l'acide de Meldrum 47, donne l'acétonide de l'acide hydroxymalonique 48, ou son ester méthylique, par réaction d'un intermédiaire cétènique avec le solvant utilisé (benzène / eau ou benzène / méthanol). La décarboxylation de 48 a été obtenue par simple chauffage dans l'acétone d₆ en tube scellé[106]. La décarboxylation d'un dérivé azoté analogue, obtenu à partir de la sérine, a aussi été réalisée par Seebach[107].

Nous avons tenté, pour notre part, l'obtention du dérivé de l'acide hydroxymalonique 49, similaire à 48, à partir de l'acide mandélique, comme source de chiralité.

L'ozonolyse du composé dl-41 (cis/trans : 59/41) adsorbé sur silice[108] ne donne que du produit de départ. En revanche l'oxydation du noyau aromatique de d-41 (cis/trans : 60/40) est effectivement réalisée après une dizaine d'heures à température ambiante dans les conditions de Sharpless[109], mais le rendement en produit attendu est faible. Le traitement du produit brut par le diazométhane permet de mettre en évidence, après chromatographie, la formation de l'ester méthylique de 49 (11%, deux isomères A / B = 65 / 35) et du phénylglyoxylate de méthyle.

Dans une autre expérience le produit obtenu après oxydation est distillé, puis après une extraction pour éliminer les acides (benzoïque, phénylglyoxylique et 49), on obtient des cristaux incolores. Ce produit contient essentiellement (93%) un dérivé nouveau de l'acide oxalique 50, et toutefois, une trace (7%) du composé décarboxylé, identifié en RMN avec l'authentique racémique 36. La mise en évidence de la formation des acides benzoïque et phénylglyoxylique, laisse penser que dans ces conditions le cycle 1,3-dioxolan-4-one s'hydrolyse partiellement. Le rendement estimé en RMN ¹H avant extraction, est de 6% pour 36, le rendement estimé de la décarboxylation étant d'environ 75%. Un autre problème est que le dérivé de l'acide hydroxymalonique est oxydé dans le milieu, ce qui mène à la formation de 50. Cela doit être lié à sa capacité de s'énoliser partiellement dans le milieu. Les données RMN ¹H des deux isomères de l'ester méthylique de 49, suggèrent que l'isomère majoritaire est trans, et qu'il s'est bien produit une isomérisation par énolisation. Ce phénomène d'isomération ne condamne pas la méthode en principe, puisqu'il concerne le centre asymétrique que l'on va détruire par décarboxylation.

On pourrait essayer d'améliorer le rendement en introduisant en position 2 de la 1,3-dioxolan-4-one de départ, des substituants électronégatifs qui défavorisent l'ouverture de l'hétérocycle en milieu acide (par exemple, le 5-phényl-2-trichlorométhyl-1,3-dioxolan-4-one[110]). Le problème de la sensibilité à l'oxydation de l'acide intermédiaire, parait plus difficile à régler, et d'autres voies d'accès à l'acide hydroxymalonique 49 devront être envisagées.

La voie b est néanmoins plus prometteuse que la voie a, car elle procède par moins d'étapes, et le transfert de chiralité, indispensable pour la réussite de cette approche, est réalisé par la formation d'un cycle 1,3-dioxolan-4-one dont on connait des synthèses diastéréosélectives, à la différence du cycle 1,3-dioxolane.

2. Etudes modèles avec le benzaldéhyde

Pour mieux cerner les problèmes de diastéréosélectivité 'simple' et de formation des énolates, nous avons travaillé initialement avec le benzaldéhyde. L'acide mandélique dont les dérivés sont faciles d'accès et dont les énolates sont stabilisés, nous servira de référence pour éprouver les conditions expérimentales.

2.1. Résultats

2.1.1. Enolates de lithium

Nos premiers essais ont porté sur le dérivé commercial et aisément accessible 37. Malheureusement, l'énolate engendré à 78°C par addition de 37 dans une solution de LDA dans le THF, ne donne qu'un rendement très faible (5-10%) de condensation sur le benzaldéhyde (52).

Ce résultat n'est en fait guère surprenant quand on sait que Ramage a utilisé le composé 37 pour la synthèse de l'acide tetronique (53) par réaction de l'énolate sur son précurseur. Le rendement modeste obtenu par Ramage dans cette synthèse peut d'ailleurs s'expliquer par la formation compétitive de 51, produit de condensation de l'énolate sur la cyclohexanone, elle-même produite par décomposition in situ des produits d'autocondensation (voir schéma ci-dessous).

Une couleur jaune est observée dans le milieu lors de la formation de l'énolate pour les dérivés de l'acide glycolique donnant lieu à des réactions d'autocondensation. Ce processus d'autocondensation a aussi été mis en évidence par Seebach lors de la génération de l'énolate de 24 à des concentrations trop élevées. Le même problème se pose avec 35, dans les conditions de température et de dilution où son homologue 24 dérivé de l'acide lactique est proprement déprotoné.

L'emploi de 35 nous a même amené à l'isolement d'un composé cristallisant dans le produit brut, dont les spectres de masse, RMN ¹H et ¹³C concordent avec la structure suivante 54 (nous n'avons isolé qu'un seul des 32 diastéréoisomères envisageables) :

La formation de ce composé 54 reste anecdotique, mais nous permet d'insister sur l'importance de ce phénomène d'autocondensation qui est présent à des concentrations usuelles (0.1-0.3 M) pour certains dérivés (35, 37) et gêne l'isolement des produits convoités.

La solution au problème d'autocondensation est de diminuer la vitesse de réaction de l'énolate sur son précurseur, par rapport à la vitesse de déprotonation. Et cela semble être corrélé avec l'augmentation de l'encombrement stérique des deux faces de l'hétérocycle, car les énolates de 36, 38, et 39 se forment proprement par addition lente dans une solution de LDA dans le THF, à des concentrations inférieures ou égales à 0.14 M, entre 75° et 70°C (température de la solution).

Ces énolates réagissent bien sur le benzaldéhyde, les aldolates produits pouvant être hydrolysés ou pivaloylés par l'ajout de chlorure d'ammonium ou de pivaloyle. La réaction de pivaloylation des aldolates lithiés est complète pour les dérivés 56, 58, et 60. Les rendements en produit isolé de 56, 57, 58 et 60 sont de 50%, 76%, 91% et 73%, respectivement. Pour 62, la pivaloylation de l'aldolate minoritaire est quantitative, mais pas celle de l'isomère majoritaire. Alors que d'après l'examen du spectre RMN du produit brut le rendement 61+62 semble excellent, il n'est plus que de 55% après purification, seuls les aldols pivaloylés 62 pouvant être isolés. Le composé 61A semble se décomposer par rétroaldolisation, comme cela a été observé pour des dérivés de l'acide lactique trop encombrés[111].

Le compromis entre autocondensation et rétroaldolisation, lié à l'encombrement stérique, détermine donc le choix des produits de départ. Les composés de choix pour les condensations sur des aldéhydes seront donc 36 et 38. L'emploi de 36 reste toutefois tributaire d'une bonne méthode de synthèse de ce composé énantiomériquement enrichi.

L'énolate de lithium du dérivé de l'acide dl-mandélique réagit très proprement sur le benzaldéhyde, pour donner trois aldols pivaloylés 63 avec 94% de rendement, mais avec une faible diastéréosélectivité (44:32:27). L'isomère majoritaire 63A (F = 179-181°C) est facilement isolé (ds >99%, RMN ¹H), avec 30% de rendement par une simple recristallisation dans l'éther.

Dans le but d'améliorer et éventuellement de contrôler la diastéréosélectivité de l'aldolisation, nous avons tenté quelques expériences pour la production énolates de bore, de titane, de silicium, de zirconium, d'étain, et de zinc.

2.1.2. Enolisation par les systèmes amine tertiaire / acide de Lewis.

Acide mandélique

Hünig[112] a très récemment reporté que l'énolisation de 40 par un chloroborane en présence de triéthylamine ne se faisait pas, arguant du fait que l'énolisation est connue comme étant très difficile pour les cétones tertiaires en a et a'. On peut ajouter que selon Brown[113] et Evans[114] l'énolisation des esters n'est pas possible avec ce type de réactifs (chlorure ou triflate de dialkylborane). Il s'avère qu'en fait les esters a-alcoxylés peuvent être énolisés par le système triflate de dialkylborane / diisopropyléthylamine comme cela a été montré par Naruto[115], notamment pour le benzyloxyacétate de méthyle. De plus, pour 40, la présence du groupement phényle en a, s'il crée une gène stérique pouvant entraver l'énolisation, (argument de Hünig) permet en contrepartie une stabilisation de l'énolate formé par conjugaison. Le problème rencontré par Hünig est autre, et doit être lié à la fragilité de l'hétérocycle en présence d'un acide de Lewis (voir notamment l'introduction, page 35). Nous apportons des arguments à cette interprétation par les expérience suivantes, effectuées sur 40 et 41.

L'énolate de bore obtenu par traitement du composé trans-d-41 ([a]_d 52°, CHCl₃) par le triflate de dicyclopentylborane et la diisopropylamine dans le dichlorométhane, réagit sur le benzaldéhyde pour donner seulement deux aldols cristallins 64A ([a]_d +87.3°) et 64B ([a]_d 51°), avec 95% de rendement, dans le rapport 2/1, facilement séparables par chromatographie éclair (DRf = 0.22). Il est donc manifeste que l'énolisation de 41 est possible avec ce système, et que la diastéréosélectivité peut être sensiblement améliorée par l'utilisation de l'énolate de bore, par rapport au lithium (63).

Le composé 40 est traité par le triflate de dicyclopentylborane en présence de diisopropyléthylamine puis on ajoute le benzaldéhyde (voir tableau plus bas). Les principaux produits formés sont quatre diastéréoisomères 65A, 65B, 65C, et 65D (R = H, rdt 50%) et, toutefois, une petite quantité du produit d'aldolisation 'conventionnel' 66A (R = H, rdt 14%, ds 96%). Tous ces produits ont la même formule brute (déterminée par spectrométrie de masse, RMN ¹H et ¹³C, microanalyse).

Le processus conduisant à la formation de ces nouveaux produits 65-{A, B, C, D} est proposé dans le schéma suivant, et fait intervenir l'ouverture de l'hétérocycle par l'acide de Lewis. Le carbocation intermédiaire est déprotoné par la base présente dans le milieu (sans l'amine, la réaction ne marche pas) pour donner un éther d'énol intermédiaire avec une fonction carboxylate de dicyclopentylboryle. On peut penser que le benzaldéhyde est activé par chélation sur le bore et que la réaction procède par un mécanisme faisant intervenir, simultanément, la condensation de l'éther d'énol sur l'aldéhyde, et la refermeture du cycle 1,3-dioxolan-4-one. C'est donc la formation de 67 qui est probablement à l'origine des problèmes rencontrés par Hünig lors de l'énolisation de 40 avec un chloroborane.

Il est intéressant de noter que ce chemin réactionnel n'est pas emprunté par le dérivé de la pinacolone 41. L'encombrement stérique du groupe tert-butyle devant gêner la déprotonation du méthyle de la pinacolone, l'équilibre est complètement déplacé par la formation compétitive de l'énolate de bore. Les produits 65-{A, B, C, D} sont en fait les produits d'aldolisation de l'acétone et du benzaldéhyde, protégés par l'acide mandélique, ce dernier pouvant être considéré ici comme une copule chirale. Cette réaction est en fait la version "one-pot" d'une méthode sophistiquée, développée par Mackenzie[116], qui fait intervenir des énols éthers similaires (68), préparés par addition conjuguée de dérivés organométalliques ou nucléophiles sur l'acétal préparé à partir de l'acide d- (ou l-) hexahydromandélique et de l'acroléine (ou méthacroléine).

Pour expliquer la sélectivité observée, il a été proposé que la réaction de refermeture / aldolisation de l'énol éther sur les diméthyl- ou dibenzyl- acétals, catalysée par le TMSOTf ou le Ph₃CSbCl₆, suive un mécanisme concerté, faisant intervenir une addition périplanaire syn (71 ® 69).

La sélectivité est inversée quand on remplace le diméthylacétal du benzaldéhyde par le benzaldéhyde lui-même, ce qui est interprété par le passage d'un état de transition ouvert à un état de transition cyclique (72 ® 70), où le proton de l'acide triflique est le véritable catalyseur (toujours présent dans le triflate de triméthylsilyle).

La principale nouveauté de notre réaction se situe dans l'accès à l'éther d'énol qui n'est plus produit par addition conjuguée, mais par déprotonation. A la différence du cas de Mackenzie, il se forme aussi les isomères trans au niveau de l'hétérocycle, la diastéréosélectivité est donc plus faible. Le fait que notre 1,3-dioxolan-4-one soit 2,2-disubstitué (dérivés qui n'ont apparemment pas été étudiés par Mackenzie), joue probablement un rôle dans le changement de sélectivité.

Nous avons fait quelques expériences pour voir l'effet de l'acide de Lewis sur la sélectivité chimique entre énolisation en position 2 (éther d'énol de l'acétone) ou 5 (énolate standard), et la diastéréosélectivité, les résultats sont résumés dans le tableau page suivante. Pour les entrées 1 et 2, l'isomère majoritaire 65A est facilement purifié par recristallisation, après une chromatographie éclair, de même pour 66A entrée 2. La baisse de diastéréosélectivité observée lors de l'emploi de l'éthérate de trifluorure de bore est en accord avec l'incapacité de ce composé à intervenir dans le mécanisme bicyclique proposé, qui devrait être à l'origine de la sélectivité. Il est probable que dans ce cas, la réaction se fasse en deux temps, l'énol éther s'additionne sur l'aldéhyde activé par le BF₃, puis le carbocation intermédiaire est attaqué par le carboxylate. Pour les entrées 1, 2 et 4, le rapport 65 {A+B} / 65 {C+D} varie peu (75/25).

entrée	acide de Lewis	R	65 ABCDrdt %	A : B : C : D (RMN)				66 AB rdt %	A : B (RMN)		conv.^a (%)	Rdt global (%)^b
1	TiCl₄	H	24	67	7	16	10	(1.6)	75	25	(95)	(71) 64^c
2	L₂BOTf^d	H	50 [64]	56	19	25		14 [18]	96	4	78	64 [82]
3	BF₃.OEt₂	H	44	32	30	19	19	0	-	-	nd	48^e
4^f	TMSOTf	TMS	10 [15]	48	28	8	16	(2.3)	nd	nd	68	42
		H	30 [44]	51	27	8	14	0	-	-		[62]

^a Conversion par rapport au produit de départ récupéré; entre parenthèse : conversion estimée par RMN ¹H du brut. ^b Rendement en produit isolé; entre parenthèse : rendement estimée par RMN ¹H du brut; entre crochets : rendement isolé par rapport au produit de départ réellement consommé. ^c Rendements comprenant aussi 73-AB (2% (6.8%)), 74-AB (38%), voir plus bas. ^d L : cyclopentyl. ^e Rendement comprenant aussi 75, 4% (voir partie B).^f Après désilylation spontanée (1 semaine en solution dans le cyclohexane) et chromatographie.

Le triflate de triméthylsilyle permet la réaction mais à condition de l'ajouter sur 40, avant la base. La réaction est alors assez lente, même à température ambiante, et n'arrive pas à son terme après 48h. On obtient les aldols silylés, qui se décomposent assez rapidement au stockage. La sélectivité est modeste et le mécanisme reste obscur, car si Mackenzie propose que l'acide triflique soit en fait le véritable catalyseur dans la réaction de ses éthers d'énol sur les aldéhydes (voir 72), nous ne pouvons envisager cette hypothèse en présence d'un léger excès de base. Le tétrachlorure de titane donne la meilleure sélectivité, mais des réactions secondaires limitent le rendement, et nous reviendrons dessus. Le triflate de dicyclopentylborane est le réactif donnant le meilleur rendement (64% par rapport au produit de départ consommé), toutefois limité par la formation de 66A.

Il est intéressant de noter que cette réaction permet d'espérer un accès à la 4-hydroxy-4-phényl-butan-2-one énantiomériquement pure[117], puisque le composé majoritaire est obtenu avec une bonne pureté diastéréoisomérique après recristallisation, et qu'il suffirait d'utiliser au départ l'acide mandélique R ou S pour obtenir les deux énantiomères. Il reste à trouver le bon acide de Lewis (chélatant, ne favorisant pas l'énolisation, ne réagissant pas sur l'amine) et à tester la réaction sur les dibenzylacétals pour élargir la méthode aux aldéhydes énolisables. La synthèse des composés du type R¹CHOR²CH₂COCH₃ énantiomériquement purs est réputée difficile par les méthodes classiques d'aldolisation énantiosélectives[118], et la simplicité d'accès du composé 40 en série énantiomériquement pure, justifierait quelques recherches supplémentaires sur cette réaction pour optimiser les rendements et sélectivités.

Les réactions secondaires observées avec le tétrachlorure de titane méritent quelques commentaires. La formation des produits 66A et 66B par le système TiCl₄/EtNiPr₂[119] est très minoritaire, et on voit apparaître les composés 73AB et 74AB. Les produits 73A et 73B proviennent manifestement de la dimérisation du radical capto-datif[120]^,[121] 76, c'est à dire, formellement, d'une dimérisation oxydante de l'acide mandélique pour donner l'acide 2,3-di-C-phényl-tartrique (schéma page suivante).

Conjointement, le benzaldéhyde donne les hydrobenzoïnes 74A et 74B par un couplage pinacolique induit par le TiCl₃. Ces résultats sont à rapprocher de travaux antérieurs[122] ayant mis en évidence la capacité des énolates de titane dérivés des esters, de se dimériser par voie radicalaire avec production de TiCl₃. Seebach⁷ avait aussi constaté ce phénomène en essayant de faire réagir l'éther d'énol silylé instable de 24 sur le 1,3,5-trioxane en présence de TiCl₄. Le produit formé était un dérivé de l'acide tartrique analogue à 73AB, et la présence du trioxane s'était avérée essentielle à la réaction. Il semblerait, que dans notre cas, le benzaldéhyde déplace l'équilibre en consommant le TiCl₃ formé, pour donner le couplage pinacolique.

Acide glycolique

L'application de la méthode classique de synthèse des énolates de bore (Bu₂BOTf ou (^cC₅H₉)₂BOTf, ⁱPr₂EtN, CH₂Cl₂) sur les dérivés 35 et 38 de l'acide glycolique, donnent de résultats que nous pouvons mettre en parallèle avec ceux de Simchen, présentés dans l'introduction, page 35. Nous obtenons, avec un faible rendement certainement lié à l'ouverture de l'hétérocycle, des composés qui ont bien réagi avec le benzaldéhyde mais à deux reprises :

Dans le cas de 38 on ne voit aucune trace des simples produits d'aldolisations, et il se forme apparemment les trois isomères possibles de 77 (2 isomères méso, 1 dl) avec un rendement faible (9%). Ces produits co-précipitent de telle sorte que l'on ne peut les séparer par recristallisation.

Une transacétalisation par le 2,2-diméthoxypropane dans le DMF permet d'isoler l'isomère majoritaire méso-78, dont le spectre RMN montre clairement qu'il possède un plan de symétrie. Le déplacement chimique des groupes éthyles est anormalement bas (d_CH₂: -0.04 à +0.13 ppm et d_CH₃: 0.28 ppm) ce qui est en accord avec l'influence que l'on attend de la part des deux groupes aromatiques qui les prennent en "sandwich". L'effet est présent, mais moindre, pour l'autre isomère méso minoritaire, et absent pour l'isomère dissymétrique.

Avec au départ le dérivé 35, on peut isoler environ 5% d'aldols 'simples' 55 (trois isomères 50 : 25 : 25) et 11% (par rapport au benzaldéhyde) d'un seul isomère, obtenu pur par recristallisation, parmi les quatre aldols 'doubles' 79 dessinés en dessous (produit racémique, un seul énantiomère est représenté), le produit de départ étant absent du spectre RMN du produit brut.

Le mécanisme de cette réaction pourrait passer par le dérivé 80, comme on serait tenté de le penser par analogie avec la réaction de la page 35, qui passe par un intermédiaire similaire (30). Alors, après la première condensation, le bore donnerait une seconde réaction d'aldolisation plutôt que de donner un dérivé insaturé, par une élimination de type Peterson, comme le silicium. Le processus de poly-aldolisation n'ayant jamais été mis en évidence, à notre connaissance, avec les énolates de bore, on peut penser que les aldolates de bore sont stables[123] en présence du léger excès de réactif (1.1-1.2 éq) qu'il est d'usage d'utiliser, et que c'est le processus passant par la formation initiale de 80, qui pourrait se produire (schéma ci-dessous).

Le faible rendement de produits isolés ne permet pas de conclure s'il s'agit d'un épi-phénomène ou pas. On peut en effet penser que les aldols 'simples' 55 ou 59, fragilisés par forte complexation avec le bore sont hydrolysés au traitement, alors que les aldols 'doubles', plus encombrés, résistent. Notamment, les aldols de l'acide mandélique (64AB) sont obtenus avec de bons rendements dans des conditions similaires, et s'avèrent très résistants à l'hydrolyse en milieu acide.

Ces réactions secondaires semblent condamner l'emploi des énolates de bore pour les dérivés de l'acide glycolique. Toutefois si l'on désire faire la synthèse de ces produits de poly-aldolisation, on pourra essayer d'améliorer le rendement en utilisant pour commencer, la bonne stœchiométrie, et en introduisant en position 2 de la 1,3-dioxolan-4-one de départ, des substituants électronégatifs qui défavorisent l'ouverture de l'hétérocycle en milieu acide (comme le 2-trichlorométhyl-1,3-dioxolan-4-one utilisé à cette fin par Simchen).

2.1.3. Transmétallation des énolates de lithium

Les énolates de silicium, titane^13b et bore²² de 40 ont été préparés par Hünig, par transmétallation de l'énolate de lithium par les chlorures de triméthylsilyle, triisopropoxytitane et diisopinocamphéylborane. Malheureusement, comme nous allons le voir par la suite, ces résultats ne sont pas généralisables aux dérivés de l'acide glycolique.

Nos premiers essais ont portés sur la synthèse de l'éther d'énol silylé de 36 ou 38. Il s'est avéré impossible de mettre en évidence sa formation selon la méthode reporté par Seebach⁷ pour 24. L'éther d'énol silylé de 24, est décrit comme étant instable, non isolable par traitement aqueux ou distillation. Notre dérivé serait donc trop instable pour être simplement mis en évidence, ce qui est logique, la double liaison n'étant que trisubstitué dans notre cas, contre quadrisubstituée dans le cas de Seebach.

L'échange entre le lithium et d'autres métaux a été réalisé par Pearson[124] pour les énolates de lithium de 28A ou 28B. Les résultats les plus intéressants sont obtenus avec le dichlorure de dicyclopentadiènylzirconium qui permet d'inverser la sélectivité au profit des aldols syn (voir tableau, partie 2.3). Nous avons donc essayé l'échange lithium / zirconium pour l'énolate de 38, et les résultats obtenus (inversion du rapport entre diastéréoisomères, bons rendements) laissent penser que cette échange se produit bien. En revanche, l'échange entre le lithium et le chlorure de triisopropoxytitane[125] ne semble pas se produire, l'énolate de 38 se décomposant pour donner un produit d'autocondensation similaire à 51. L'ajout de Bu₂BOTf à l'énolate de lithium donne le même résultat, avec toutefois un faible rendement de produits d'aldolisation 59A et 59B (58/42). Le faible rendement obtenu (9%) peut être attribué en partie à l'hydrolyse des aldolates lors du traitement oxydatif, un phénomène déjà évoqué, et qui a été relevé par Evans pour certains aldolates de bore²⁴ (voir aussi chapitre II).

2.2. Preuves de stéréochimie

La stéréochimie des aldols du benzaldéhyde (59A, 57A, 57B, 57C) est prouvée par simple hydrolyse acide, pour obtenir les acides érythro- et thréo-3-C-phényl-glycériques[126], facilement identifiés en RMN ¹H, par leur constante de couplage. La stéréochimie des composés pivaloylés est déduite de celle des aldols non pivaloylés, en assumant que la pivaloylation des aldolates lithiés, fige le rapport entre les diastéréoisomères. Une corrélation permet d'étayer cette hypothèse : la pivaloylation de 57B par le chlorure de pivaloyle au reflux de la pyridine donne un composé qui est identifié avec 58B (schéma page suivante).

La stéréochimie des autres isomères est assignée par analogie, grâce à la similarité des spectres RMN ¹H, et des vitesses de migration relatives en ccm. En effet, si toutefois les isomères se séparent, on constate que l'aldol (alcool libre) anti est toujours le plus polaire, le même aldol anti pivaloylé est toujours le moins polaire. L'application de cette règle se complique pour les dérivés dissymétriques présentant l'isomérie cis / trans au niveau de l'hétérocycle.

On constate que d'une manière générale les isomères trans ont un Rf supérieur à celui des isomères cis. On remarque un blindage des substituants situés en position cis du groupe phényle, pour les aldols anti par rapport aux aldols syn. Seebach⁷ avait remarqué le même phénomène mais inversé au profit des aldols syn, pour l'acide lactique, en assumant que les aldols adoptaient majoritairement une conformation stabilisée par liaison hydrogène entre le groupe carbonyle et l'alcool. La constante de couplage J_1',5 des aldols anti-trans de l'acide glycolique n'est pas en accord avec ce modèle, sauf pour l'entrée 6, où la constante atteint 7.5 Hz, et où le blindage du tBu est inexistant (tableau et schéma suivants).

						d (ppm)				J_{Hx, Hy} (Hz)
entr.	iso.	R¹	R²	R³	R_f^$	R^1*	R²	H_1'	H₅	J_1',5	J_2,5	stéréo-chimie^§
1	B	tBu	H	H	0.42	0.92	5.02	5.12	4.62	3.6	1.23	trans	anti
2	A	tBu	H	H	0.42	1.00	5.19	5.16	4.53	2.5	1.15	trans	syn
3	C	tBu	H	H	0.31	0.68	5.17	4.98	4.38	6.5	1.13	cis	anti
4	A	tBu	Me	H	0.25	0.96	1.20	5.04	4.63	4.4	-	trans	*anti*
5	B	tBu	Me	H	0.30	0.98	1.54	5.04	4.59	2.7	-	trans	*syn*
6	C	tBu	Me	H	0.25	0.97	1.44	4.93	4.40	7.5	-	cis	*anti*
7	A	Et	Et	H	0.26	0.87	0.92	4.95	4.55	5.9	-	-	anti
8	B	Et	Et	H	0.32	1.00	0.94	5.12	4.62	2.6	-	-	*syn*
9	A	Ph	Ph	H	0.30			5.13	4.56	5.5	-	-	anti
10	B	Ph	Ph	H	0.35						-	-	syn
11	B	tBu	H	Piv	0.46	0.91	4.85	6.07	4.69	2.3	1.9	trans	anti
12	A	tBu	H	Piv	0.38	0.95	5.37	6.03	4.59	2.7	1.7	trans	syn
13	C	tBu	H	Piv	0.32	0.70	5.10	6.18	4.63	3.0	1.3	cis	anti
14	A	tBu	Me	Piv	0.28	0.96	1.00	6.09	4.75	2.5	-	trans	anti
15	B	tBu	Me	Piv	0.21	0.97	1.45	5.98	4.64	2.8	-	trans	*syn*
16	C	tBu	Me	Piv	0.21	0.83	1.62	6.15	4.68	3.6	-	cis	anti
17	A	tBu	Me	R^@	nd	0.97	0.97	6.22	4.89	2.5	-	trans	anti
18	B	tBu	Me	R^@	nd	0.98	1.48	6.11	4.74	3.5	-	trans	*syn*
19	C	tBu	Me	R^@	nd	0.83	1.49	6.25	4.81	3.2	-	cis	anti
20	A	Et	Et	Piv	0.40	0.72	0.91	6.10	4.75	3.1	-	-	anti
21	B	Et	Et	Piv	0.25	1.05	0.90	6.03	4.67	2.6	-	-	syn
22	A	Ph	Ph	Piv	0.48			6.30	4.68	2.7	-	-	anti
23	B	Ph	Ph	Piv	0.39			6.15	4.66	2.4	-	-	syn

^$éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle, entrées 1, 2, 3, 7, 8 : 3/1; 4, 5, 6, 9, 10 : 7/1; 17, 18 : 10/1; 14, 15, 16 : 11/1; 11, 12, 13 : 13/1 ^§ nous indiquons en caractères gras les configurations démontrées par corrélation chimique ^*pour les groupes éthyles nous indiquons le déplacement chimique du CH₃, le CH₂ montre un Dd similaire ^@ R = CCl₃CONHCO.

En revanche, le blindage se manifeste pour le même isomère pivaloylé, où la constante de couplage vaut 3.5 Hz (entrée 16). Pour tous les autres cas, le blindage similaire observé pour les aldols libres ou pivaloylés, indique que le critère de la liaison hydogène n'est pas valable pour nos dérivés.

Pour l'isomère anti du produit de condensation de la g-butyrolactone[127] et du benzaldéhyde, il a été reporté une constante de couplage plus importante que pour l'isomère syn, et un déplacement chimique plus faible pour le proton benzylique, de façon analogue à ce que nous constatons pour nos dérivés (J_1',5 et dH_1', entrées 1-10, R³ = H). De plus, la conformation à l'état solide, décrite³⁷ pour son isomère syn, est similaire à celle dessinée ci-dessus pour l'isomère 57B (trans-syn).

Les mêmes règles sont appliquées pour tenter d'assigner la stéréochimie des aldols de l'acide mandélique. Pour les isomères cis et trans de 41, dont la configuration est confirmée par effet nucléaire Overhauser (nOe), le groupe phényle en 5 impose un déblindage sur les substituants qui lui font face en position 2. Quand l'encombrement devient trop important (R³ = Piv), le phényl-5 pivote, et entraîne un blindage en position 2 (entrées 5 et 7). Le phényl-1', joue manifestement un rôle similaire à celui relevé précédemment (entrées 1 et 2, 3 et 4), avec un blindage des substituants en cis pour les isomères anti, un déblindage pour l'isomère syn. Les arguments (voir plus bas) selon lesquels les isomères trans sont toujours majoritaires, et l'isomère cis est forcément anti, sont en faveur de cette attribution.

					d (ppm)
entr.	prod.	R¹	R²	R³	R¹	R²	H_1'	stéréochimie		Rf
1	66A	Me	Me	H	1.20	1.39	5.19	-	anti	0.48^a
2	66B	Me	Me	H	1.47	1.82	5.13	-	syn	0.48^a
3	64A	tBu	Me	H	1.15	1.20	5.19	trans	anti	0.33^b
4	64B	tBu	Me	H	0.82	1.45	5.07	cis	anti	0.18^b
5	63A	tBu	Me	Piv	0.84	1.94	5.97	trans	syn	0.27^c
6	63B	tBu	Me	Piv	1.01	1.20	6.29	trans	anti	0.27^c
7	63C	tBu	Me	Piv	0.82	1.21	6.23	cis	anti	0.27^c

^a 3/1, cyclohexane/acétate d'éthyle ^b 9/1, idem ^c 30/1, idem.

Afin d'obtenir les acides thréo- ou érythro-2,3-diphényl-glycériques^30b, nous avons tenté d'hydrolyser les dérivés 64AB, sans succès, que ce soit en milieu basique (MeOH, MeONa, t.a.) ou acide (CF₃COOH/H₂O, HCl/EtOH, HCl/acétone/H₂O, HCl/MeOH, reflux). En milieu basique il se produit uniquement de la rétroaldolisation, en milieu acide le produit est stable, même après une semaine au reflux du mélange HCl concentré / acétone ou méthanol.

L'examen des spectres de RMN ¹H et du Rf des quatre diastéréoisomères 65-{A, B, C, D} permet de les regrouper en deux sous-ensembles : {A, B} et {C, D} correspondant probablement à l'isomérie trans / cis de l'hétérocycle (tableau suivant).

			d (ppm)					J (Hz)
R_f	isomère	R	CH₃	H_2'a	H_2'b	H_1'	H₅	J_2'a,1'	J_2'b,1'	J_2'a,2'b
0.42^a	65A	H^b	1.84	2.24	2.42	5.10	5.49	2.5	10	15
0.42^a	65B	H^c	1.77	2.26	2.50	5.06	5.52	2.5	10	15
0.34^a	65C	H^b	1.80	2.33	2.50	5.13	5.46	2.5	9.4	15
0.34^a	65D	H^b	1.76	2.36	2.45	5.15	5.46	2.8	9	15
0.65^e	65A	TMS^d	1.52	1.92	2.31	4.95	5.00	2.8	9.2	14.9
0.65^e	65B	TMS^d	1.53	1.89	2.33	4.92	5.10	2.8	9.4	14.4
0.54^e	65C	TMS^d	1.42	2.00	2.45	5.02	4.94	3	9	14.5
0.54^e	65D	TMS^d	1.47	2.10	2.39	5.04	4.94	3	9	14.5

^a cyclohexane/acétate d'éthyle : 5/2 ^b RMN dans CDCl₃, à 250 MHz ^c CDCl₃, 200 MHz ^d C₆D₆, 200 MHz ^e cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1

2.3. Discussion

Dans cette partie, nous comparerons nos résultats avec ceux de la littérature^7,21,34,38 en matière de diastéréosélectivité, pour mettre en évidence le rôle des divers substituants en positions 2 et 5 des 1,3-dioxolan-4-ones. Nous avons résumé les données relatives à la condensation des divers énolates sur le benzaldéhyde dans le tableau page suivante. Les isomères A, B, C et D sont nommés, à chaque entrée par ordre d'abondance, sans tenir compte de leur stéréochimie, celle-ci étant décrite par les rapports cis / trans et anti / syn définis sur le schéma situé sous le tableau suivant.

ent	R¹	R²	R³	M	A	B	C	D	anti/syn	trans/cis	rdt	ref
1	tBu	H	Me	Li	84	16	0	0	16 / 84	100 / 0	85	7
2	tBu	Me	Me	Li	60	20	20	0	?	80 / 20	63	21
3	tBu	Ph	Me	Li^§	67	33	0	0	100 / 0	67/33*		21
4	H	H	Me	Li	67	33	-	-	67 / 33	-	85	[128]
5	Me	Me	Me	Li	75	25	-	-	75 / 25	-	72	38
6	tBu	H	H	Li^@	42	37	21	0	58 / 42	79 / 21	50
7	tBu	Me	H	Li^@ TMEDA	43	32	25	0	68 / 32	75 / 25	91
8	tBu	Me	H	Li	47	30	23	0	70 / 30	77 / 23	76
9	tBu	Me	Ph	Li^@	44	30	26	0	56/44	74/26	94
10	tBu	Me	Ph	B(c-Pe)₂	67	33	0	0	100/0	67 / 33	90
11	tBu	Me	Ph	B(n-Bu)₂	58	39	3	0	97 / 3	61 / 39	50
12	Me	Me	Ph	B(c-Pe)₂	96	4	-	-	96 / 4	-	14
13	Et	Et	H	Li^@	74	26	-	-	74 / 26	-	73
14	Ph	Ph	H	Li	83	17	-	-	(83/17) 69/31^@	-	(99) 55
15	8-phényl-menthyl		H	Li	67	33	0	0	67/ 33	100 / 0	99	34
16	8-phényl-menthyl		H	Li, ZrCp₂Cl₂	82	18	0	0	18 / 82	100 / 0	91	34
17	8-phényl-menthyl		H	Li, MgBr₂	75	25	0	0	75 / 25	100 / 0	89	34

*pour simplifier, nous faisons une entorse aux règles de Cahn, Ingold et Prelog, en posant Ph < tBu ^@les rapports sont déterminés sur le mélange de pivaloates, résultats entre parenthèses sur le produit brut ^§ déterminé sur les acétates.

Effet des substituants

La sélectivité trans/cis augmente naturellement avec la différence d'encombrement des deux substituants en position 2 (entrées 1, 2, 3 et 6, 7, 15). Mais on constate que la substitution en 5 influe aussi sur l'ampleur de cette sélectivité, les réactions étant moins sélectives avec les dérivés de l'acide glycolique qu'avec ceux de l'acide lactique (entrées 1 et 6, 2 et 8). Notons que Pearson³⁴ emploie la 8-phényl-menthone pour obtenir avec l'acide glycolique des sélectivités trans/cis comparables à celles obtenues avec le pivalaldéhyde pour l'acide lactique, ce qui représente une augmentation considérable d'encombrement stérique (entrées 1, 6 et 15).

Le modèle d'état de transition T¹ (type Zimmerman-Traxler, page suivante) a été proposé par Seebach pour expliquer le résultat de l'entrée 1. Il est remarquable que tous les changements de substitution en position 2 ou 5 de l'hétérocycle donnent une sélectivité anti/syn inversée par rapport à ce premier exemple. Comparons notamment les rapports anti/syn des entrées 1 et 4, qui sont difficiles à concilier : Seebach assure que l'aldéhyde n'approche pas la face encombrée de l'énolate (entrée 1, trans/cis : 100/0), on pourrait donc s'attendre à ce que le rapport anti/syn soit similaire à celui obtenu par Heathcock (entrée 4), puisque dans les deux cas la face par laquelle approche l'aldéhyde est a priori identique. Mais d'après les résultats, il faut envisager que le groupe tBu influe sur l'approche de l'aldéhyde sur l'autre face, ce qui est difficile à comprendre avec le modèle pourtant semblable proposé par les deux auteurs.

L'augmentation d'encombrement stérique de l'aldéhyde donne lieu à une baisse de sélectivité entrée 1 (anti/syn : 50/50, avec tBuCHO), contrairement à ce que l'on observe dans les autres cas (entrée 3, anti/syn : 63/37 avec MeCHO[129], entrée 15, anti/syn : 90/10 avec iPrCHO).

L'augmentation de l'encombrement stérique en position 2 (entrées 1, 2, 3; 4, 5; 6, 8; 13, 14) favorise la formation des dérivés anti. Si un groupement phényle est suffisamment encombrant pour ne donner que l'isomère anti dans le cas de l'acide lactique, il ne l'est pas assez pour empêcher la formation de l'isomère syn dans le cas de l'acide glycolique (entrées 3 et 14), ce qui rejoint l'observation faite plus haut, sur la moins grande sélectivité faciale des dérivés de l'acide glycolique. Ce phénomène peut s'interpréter en considérant que la diminution de la taille de R³ permet un angle d'approche (q¹ ou q²) plus grand à l'électrophile, qui s'éloigne ainsi des substituants en position 2 (R¹ ou R²), diminuant ainsi son interaction déterminante pour la sélectivité (schéma suivant).

Pour les dérivés symétriques de l'acide glycolique, qui nous intéressent plus particulièrement pour la suite de notre projet, il est clair que le fait de jouer sur la substitution en position 2, ne permettra pas un accès stéréosélectif aux aldols syn, car si l'on compare les entrées 1 et 6, la diastéréosélectivité faciale, sur la face non encombrée (R² = H) chute de 84/16 à 54/46 en faveur de l'isomère syn. Notons que l'absence systématique du dernier isomère D est révélatrice de l'excellente diastéréosélectivité anti contre syn de la face de l'énolate coté tert-butyle (entrées 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Malheureusement, l'augmentation de l'encombrement des substituants en position 2 qui mène à une augmentation de sélectivité anti, trouve vite sa limite dans le composé 39, qui n'est pas assez encombré pour donner une sélectivité totale, mais qui l'est déjà suffisamment pour poser des problèmes de rétroaldolisation avec le benzaldéhyde. De plus, dans l'optique du développement de la méthode d'élongation des sucres, un trop grand encombrement stérique n'est pas souhaitable, car on s'expose à des problèmes pour la protection et la méthylènation des aldols, dont nous débattrons dans le chapitre II.

Effet du métal

Les entrées 9, 10 et 11 confirment la présomption que le bore donnerait une plus grande sélectivité que le lithium, ce qui est usuellement interprété comme l'effet du raccourcissement des liaisons oxygène-métal et métal-ligand, qui rend les interactions stériques déterminantes. Sous toutes réserves, n'ayant pu prouver de manière définitive la stéréochimie de ces aldols (63, 64, 66), nous proposons l'interprétation suivante : ces deux effets se combinent pour favoriser l'état de transition T²devant T¹,car pour ce dernier, le phényle du benzaldéhyde occupe une position axiale, en forte interaction 1,3-diaxiale déstabilisante avec le ligand porté par l'atome de bore. Il en résulte une excellente diastéréosélectivité anti/syn, pour les entrées 10, 11 et 12. Il serait intéressant d'envisager l'emploi des énolates de bore avec le système de Seebach pour l'acide lactique (24), puisque d'après notre hypothèse, cela devrait mener à une inversion de sélectivité, permettant l'accès aux isomères anti.

3. Application aux sucres

3.1. Résultats

3.1.1. Glycéraldéhyde

La réactivité des 1,3-dioxolan-4-ones avec 34 est comparable à celle observée avec le benzaldéhyde, avec la différence que l'aldéhyde étant énolisable, il se forme parfois une petite quantité de produits secondaires dus à l'autocondensation de l'aldéhyde. Dans chaque réaction d'aldolisation en présence d'énolates de lithium, on observe la formation minoritaire (1-10%) de dimère des aldéhydes 34, 10 et 13. Ce phénomène devient dominant dans les réactions donnant un faible rendement, entrées 4, 5, 8, 9 et 10. Par contre ces produits d'auto-aldolisation ne seront pas mis en évidence en présence de l'énolate de zirconium, dont la basicité est certainement moindre. Les résultats obtenus avec divers énolates et 34, sont résumés dans le tableau suivant.(R¹, R², R³ définis page suivante)

													(A/A')	(B/B')	(C/C')	(D/D')
			mét.		T °C		quench		R¹		rdt^a		ribo	arabino	lyxo	xylo		R², R³		prod.
	1		Li^b		-78°		PivCl		Piv		73		43	29	18	9		Et, Et		81
	2		Li^c		-78°		PivCl		Piv		81		53 (29/24)	30 (24/6)	11 (6/5)	6 (6/0)		tBu, Me		82
	3		Li^b		-78°		NH₄Cl		H		74		56 (35/21)	26 (22/4)	10 (7/3)	8 (8/0)		tBu, Me		83
4		Li^b		-78°		PivCl		Piv		39		nd (au moins 7 isomères)					tBu, H		84
	5		Li^b		-78°		NH₄Cl		H		(10)		40	36	12	6		c-hexylidène		85
	6		Li		-78°		NH₄Cl		H		(60)		30	30	30	10		Ph, Ph		86
	7		Zr^d		-78°		NH₄Cl		H		(92)		19	25	31	25		Et, Et		87
	8		Sn^e		t.a.^g		NH₄Cl		H		23		34	45	13	8		Et, Et		87
	9		Zn^f		t.a.^g		NH₄Cl		H		(23)		42	30	16	12		Et, Et		87
	10		B^h		-78°		NH₄Cl		H		15		44	16	35	5		Et, Et		87

^a Rendement (%) en produit chromatographié, ratio des diastéréoisomères estimé en RMN ¹H du produit brut ou des produits partiellement séparés quand cela s'imposait, rendement estimé d'après la RMN du brut entre parenthèse ^bc'est-à-dire sans autre source de métal ^cavec 1 éq. de TMEDA ^don ajoute Cp₂ZrCl₂ solide (1 éq), à 78°C ^e on ajoute Ph₃SnCl (1 éq) en solution dans le THF, à 78°C ^f on ajoute ZnCl₂(1 éq) en solution saturée dans le THF, à 78°C ^gla conversion étant nulle après 1h à 78°C, on laisse remonter lentement la température ^h on ajoute le 9-BBN-triflate (1 éq) en solution dans l'hexane à l'énolate de lithium à 78°C.

La stéréochimie est assignée par corrélation chimique pour certains isomères des entrées 1 et 3, les autres sont déduites par analogies des spectres RMN. L'assignation de stéréochimie du carbone acétalique des dérivés entrée 2 est réalisée pour chaque paire d'isomères ({A, A'}, {B, B'}, etc..) par comparaison des Rf et du déplacement chimique du proton H₂ (voir tableau plus bas), qui permet de constituer deux groupes d'isomères {A, B, C, D} et {A', B', C'}, les premiers étant probablement trans. La préférence marquée des isomères syn pour l'isomérie trans se reflète dans les rapports B/B' et D/D' élevés, comme nous l'avons constaté pour les aldols syn du benzaldéhyde.

La pivaloylation des aldolates de lithium est quantitative pour l'entrée 1, on isole environ 6% d'aldols non-pivaloylés 83 entrée 2 (principalement les isomères lyxo). Les aldolates de zirconium étant inertes envers le chlorure de pivaloyle, on traite le mélange d'aldols brut par une solution de LDA, à 78°C, puis on ajoute le chlorure de pivaloyle. On obtient ainsi un mélange d'aldols pivaloylés 81, avec le rapport initial entre diastéréoisomères. Cette expérience suggère que la rétroaldolisation n'est pas significative à basse température avec les énolates de lithium, et que le rapport observé entre isomères reflète le caractère cinétique de la réaction.

Les aldols non protégés se séparent selon deux groupes en chromatographie, le ou les aldols ribo ont un Rf inférieur aux autres (83, 85, 86, 87). De même pour les aldols pivaloylés (81, 82), mais avec inversion des Rf. Les isomères ribo peuvent ainsi être isolés par chromatographie éclair (81, 82, 83, 87). Pour l'entrée 7, on isolera l'isomère xylo-81 par recristallisation, après pivaloylation et séparation partielle par chromatographie. Les isomères lyxo-83 (entrée 3), sont facilement isolés des autres par recristallisation après séparation partielle.

La transmétallation de l'énolate de lithium est aussi réalisée avec les chlorures de zinc³⁷ et de triphényl-étain[130], mais les énolates produits dans ces conditions, ne réagissent pas à basse température ( 78°C). L'élévation de température jusqu'à l'ambiante est nécessaire, et donne alors lieu à des réactions secondaires de l'aldéhyde (34), faisant baisser le rendement à environ 20%, la diastéréosélectivité n'étant pas particulièrement améliorée. La transmétallation avec le triflate de 9-BBN semble possible, mais le rendement est faible, un problème déjà évoquée pour les aldolates de bore peu substitué. Il se pourrait que le rapport apparent entre isomères ne soit pas significatif, certains aldolates pouvant être plus sensibilisés que d'autres à l'hydrolyse au cours du traitement.

3.1.2. Galactose

Les résultats obtenus lors de la condensation des énolates de 38 et 39 sur 10, suivie éventuellement d'une protection in situ, sont résumés dans le tableau suivant.

entrée	R²	métal	quench	rdtglobal	rdt protect.	R¹	A	B	C	D	produit
1	Et	Li^a	PivCl	86%	62%	Piv	56	34	10	0	88
					24%	H	58	32	7	3	89
2	Et	Li^b	TMSCl	33%	15%	TMS	20	40	40	0	90
					18%	H	89	3	8	0	89
3	Et	Li^a	TMSCl	50%	47%	TMS	41	32	27	0	90
					3%	H	55	10	35	0	89
4	Et	Zr^c	NH₄Cl	72%	-	H	17	58	8	17	89
5	Ph	Li^d	PivCl	(80%)	trace	Piv	-	-	-	-
					(80%)	H	32	44	22	2	91

^a le réactif de d'interception est ajouté à 78°C, puis on laisse lentement remonter à t.a. ^b on ajoute le TMSCl (fraîchement distillé) à 78°, puis après 30 min, on ajoute le NH₄Cl ^c on ajoute le Cp₂ZrCl₂ à 78° sur l'énolate de lithium, puis après 0.5h, l'aldéhyde, le NH₄Cl est ajouté après 0.5h à 78° ^d on ajoute le PivCl à 78° puis après 3h on ajoute le NH₄Cl.

La protection in situ des aldolates de lithium est possible avec le chlorure de pivaloyle (entrée 1), mais la réaction n'est pas complète, même à température ambiante. Le chlorure de triméthylsilyle pose problème, car il altère le rendement, et le rapport entre diastéréoisomères, l'aldolate lithié majoritaire A étant malheureusement le moins réactif. Les aldols 88A et 88B sont séparés par chromatographie éclair et peuvent être purifiés par recristallisation. Les autres dérivés ne sont pas séparables à ce stade.

Pour l'entrée 5, la pivaloylation à 78°C est quasiment inexistante, à température ambiante l'aldolate lithié subit une réaction de rétroaldolisation. 91 est chromatographiable, même sous forme alcool libre, contrairement au dérivé du benzaldéhyde 61. On remarque que la sélectivité est inversée pour les produits majoritaires des entrées 1 et 5.

3.1.3. Glucose

L'aldéhyde 13 réagit avec l'énolate lithié de 38 pour donner essentiellement trois aldols (92A, 92B, 92C) dans le rapport 51:33:16, avec un rendement de 72%. L'isomère majoritaire peut être séparé des deux autres par chromatographie éclair, avec une trace d'un composé qui pourrait être le dernier aldol, puisque sa présence n'empêche pas l'obtention d'une bonne analyse élémentaire pour 92A. Toutefois, le manque de données RMN concernant ce contaminant (£5%) ne permet pas de conclure avec certitude sur sa nature.

3.2. Preuves de stéréochimie

Pour certains dérivés du glycéraldéhyde, la stéréochimie des produits est prouvée par corrélation chimique avec des dérivés connus des pentoses 93, 94, 95, 96 (schéma suivant, références citées dans la partie B).

Pour les autres dérivés 81-87, on procède par analogie, en comparant les données de RMN ¹H, qui varient peu avec le changement de substitution en position 2 du cycle 1,3-dioxolan-4-one, comme cela apparait avec l'examen du tableau suivant.

		d (ppm)						J_Hx,Hy (Hz)						Substituants^c
iso.	H₂		H₃	H₄	H_5a	H_5b	J_2,3		J_3,4	J_4,5a	J_4,5b	J_5a,b	R¹		R²	R³
A	4.80		5.27	^b	^b	^b	2.0		8.6	^b	^b	^b	R^a		-(CH₂)₅-
A	4.77		5.22	4.38	3.93	4.10	2.0		9.0	4.6	6.0	9.0	R		tBu	Me
A'	4.82		5.35	4.65	3.92	4.13	2.3		8.8	4.8	6.1	8.9	R		Me	tBu
A	4.80		5.28	4.60	^b	^b	2.3		8.9	^b	^b	^b	R		Et	Et
A	4.62		3.93	4.41	4.04	4.13	3.1		8.0	5.0	6.2	8.6	H		Et	Et
A	4.66		5.16	4.49	3.78	4.06	1.8		9.2	5.1	6.1	8.6	Piv		tBu	Me
A	4.67		5.21	4.51	3.76	4.04	2.1		8.9	5.0	6.4	8.8	Piv		Et	Et
B	4.71		5.59	4.39	4.0 - 4.15		2.4		5.0	^b	^b	^b	R		tBu	Me
B'	4.72		5.56	4.39	4.0 - 4.15		2.3		5.8	^b	^b	^b	R		Me	tBu
B	4.76		5.55	4.38	4.05	4.11	2.3		6.0	6.0	6.0	9.0	R		-(CH₂)₅-
B	4.74		5.53	4.39	4.04	4.11	2.5		6.1	6.0	6.0	8.8	R		Et	Et
B	4.72		5.63	4.34	3.90	4.02	2.8		6.5	6.2	6.0	8.5	Piv		tBu	Me
B'	4.73		5.42	4.30	3.86	4.00	2.3		6.9	6.2	6.2	8.6	Piv		Me	tBu
B	4.75		5.42	4.29	3.87	3.99	2.3		7.4	6.1	6.3	8.6	Piv		Et	Et
C	4.49		5.26	4.59	3.90	4.14	5.1		7.3	6.8	5.5	9.4	R		-(CH₂)₅-
C	4.41		5.24	4.61	3.93	4.15	5.0		7.4	8.8	6.6	8.8	R		tBu	Me
C'	4.45		5.29	4.61	3.91	4.17	5.1		6.9	8.8	6.5	8.8	R		Me	tBu
C	4.47		5.26	4.61	3.91	4.15	5.2		6.9	5.4	6.6	8.8	R		Et	Et
C'	4.47		5.20	4.45	3.77	4.05	7.0		4.5	5.5	6.8	8.7	Piv		Me	tBu
C	4.42		5.14	4.45	3.77	4.07	6.6		5.6	5.6	6.7	8.7	Piv		tBu	Me
C	4.47		5.13	4.50	3.76	4.06	7.0		4.7	5.5	6.7	8.6	Piv		Et	Et
D	4.68		5.33	4.59	3.95	4.09	3.8		5.6	5.5	5.5	9.0	R		-(CH₂)₅-
D	4.65		5.32	4.61	3.97	4.08	5.0		5.5	5.0	6.0	8.8	R		Et	Et
D	4.71		5.32	4.53	3.91	4.02	4.7		6.0	5.9	6.8	8.4	Piv		Et	Et
D	4.67		5.28	4.52	3.91	4.02	4.4		5.1	6.0	6.0	5.5	Piv		tBu	Me

RMN ¹H 250 MHz dans CDCl₃ ^a R : CCl₃CONHCO ^b valeur non déterminée ^c formules page 76

Pour les dérivés octuroniques du glucose et du galactose, on procède de façon similaire, 7 des 8 itols correspondants (ou éventuellement leur énantiomère) étant connus.

Les données de RMN ¹H décrites par Brimacombe[131] pour le dérivé 99, sont partielles et malheureusement très proches de celle de l'isomère d-érythro-d-galacto- 101. Les rotations étant aussi très similaires, nous avons confirmé l'assignation de stéréochimie par hydrolyse, réduction et acétylation pour obtenir le 1,2,3,4,5,6,7,8-octa-O-acétyl-l-thréo-d-galacto-octitol[132] 100, dont le spectre RMN ¹H[133] montre clairement la symétrie axiale C₂, à la différence du produit 102 obtenu pour confirmation, à partir de 88B. L'isomère 88A est donc l'isomère l-thréo et 88B le d-érythro. La stéréochimie de 88A sera aussi confirmée par corrélation chimique du nonitol obtenu après élongation (voir chapitre II).

L'attribution entre isomères de 88, 89 et 90, est confirmée par élongation, les différents rapports initiaux entre aldols se reflètant dans les rapports des nonoses obtenus (voir chapitre II). Les données de RMN ¹H, (J_6,7) sont comparées pour tenter l'assignation de stéréochimie des produits majoritaires de 91.

		d (ppm)							J_Hx,Hy (Hz)
iso.	R	H₁	H₂	H₃	H₄	H₅	H₆	H₇	J_1,2	J_2,3	J_3,4	J_4,5	J_5,6	J_6,7
89A	H	5.50	4.34	4.68	4.48	3.97	4.20	4.72	4.9	2.6	8.0	1.6	9.0	1.3
89B	H	5.58	4.37	4.68	4.36	4.15-4.20		4.62	5.0	2.5	7.9			3.4
88A	Piv	5.50	4.33	4.62	4.17	4.20	5.55	4.82	4.8	2.5	7.9	1.8	9.2	1.9
88B	Piv	5.53	4.36	4.64	4.22	4.58	5.48	4.77	5.0	2.5	7.9	2.0	10	1.3
88C	Piv	5.47	4.33	4.65	4.33	4.33	5.58	4.78	5.0	2.8	7.9		8.5	2.9
90A	TMS	5.45							5.0
90B	TMS	5.53							5.0
90C	TMS	5.50							5.0
89A	R'	5.51	4.36	4.67	4.32	4.26	5.57	4.86	5.0	2.5	8.0	2.0	9.5	1.5
89B	R'	5.54	4.38	4.67	4.39	4.35	5.60	4.77	5.0	2.5	8.0	2.0	8.0	3.5
89C	R'	5.53		4.63			5.61	4.83	5.0	2.5	10		8	1.8
89D	R'	5.55					5.64	4.85	5.0				7.5	3.5
91A	R'^*	5.32					6.05		5.0				9.4	1.6
91B	R'^*	5.43					6.35		5.0				9.3	2.6
91C	R'^*	5.30					6.17		5.0				10.1	2.0
91D	R'^*						6.23						8.2	2.7

solvant : CDCl₃ sauf *C₆D₆, R' : CCl₃CONHCO, R¹ : Et sauf *R¹ : Ph,

La stéréochimie du produit majoritaire gluco-octuronique 92A, est déduite du fait que l'octitol octa-acétate dérivé 104 (1,2,3,4,5,6,7,8-octa-O-acétyl-l-érythro-d-gluco-octitol) est nouveau, alors que les trois autres possibles sont connus[134], et ont des spectres ¹H et ¹³C différents. De la même façon on identifie l'isomère 92B, par comparaison des données de RMN ¹H et ¹³C de son octitol-octaacétate dérivé 106 avec le 1,2,3,4,5,6,7,8-octa-O-acétyl-d-érythro-d-gluco-octitol.

3.3. Discussion

Influence de l'aldéhyde

Il est manifeste que la structure des aldéhydes joue un rôle déterminant sur la sélectivité, puisqu'elle influe à la fois sur la diastéréosélectivité faciale de l'aldéhyde et sur la diastéréosélectivité 'simple'.

La diastéréosélectivité faciale des aldéhydes étudiés a déjà fait l'objet de recherches publiées dans la littérature, dont certaines ont été présentées dans l'introduction. Fraser-Reid[135], qui a étudié les trois aldéhydes (10, 13, 34) dans leur condensation avec l'énolate de zinc d'une cétone cyclique, interprète la prédominance de l'approche de la face 'Cram' de 10 et 34, par l'intervention d'une 'a/b chélation' qui serait préférée à l'a-chélation, lorsqu'elle est possible. Ainsi, l'aldéhyde 13, ne pouvant faire intervenir d'a/b chélation pour des raisons stériques, réagirait par sa face 'anti-Cram', sous l'influence de l'a-chélation.

La structure des produits majoritaires que nous avons obtenus pour notre part avec les énolates de lithium est en accord avec cette interprétation. Mais bien d'autres interprétations ont été données. Heathcock[136] propose notamment, que la faible sélectivité de l'addition des énolates de lithium sur les a-alcoxy aldéhydes soit le fruit de deux mécanismes qui s'affrontent, l'un faisant intervenir l'a-chélation, l'autre le modèle de Felkin-Anh sans intervention de la chélation. Il a aussi été proposé que la b-chélation, réputée moins importante que l'a-chélation, intervienne dans le modèle de Felkin-Anh, en tant que renforcement. La b-chélation est néanmoins présentée comme un facteur déterminant pour la sélectivité, dans les travaux de Masamune[137], mais ce processus semble réservé au cas des b-alcoxy aldéhydes a,b-disubstitués, et possédant la stéréochimie relative a/b adéquate[138]. On peut noter que c'est justement la bonne stéréochimie pour 10, qui favoriserait la b-chélation, et que c'est la mauvaise stéréochimie pour 13, qui préfèrerait alors l'a-chélation. Masamune note que l'absence de substitution en b fait baisser l'importance de la b-chélation, et c'est aussi en accord avec la comparaison de nos résultats pour 10 et 34, le rapport Cram/anti-Cram chutant alors de 90/10 à 73/27.

Mais la diastéréosélectivité 'simple' aussi, varie beaucoup avec la structure des aldéhydes. La nature de cette influence croisée n'est pas interprétable avec le modèle classique de Zimmerman-Traxler, que nous avons présenté dans la partie consacrée aux aldols du benzaldéhyde. En effet, le rapport anti / syn varie indépendamment du simple encombrement stérique de l'aldéhyde. Le plus surprenant est l'obtention majoritaire de l'isomère arabino (syn, 'Cram') dans l'addition de l'énolate de lithium de 38 sur 10, la proportion anti/syn étant ici inversée par rapport aux autres exemples, et à la prévision du modèle. On peut noter les influences croisées suivantes : pour le galactose, la b-chélation va de paire avec la favorisation de l'isomère syn, dans celui du glucose, l'a-chélation s'accompagne d'une amélioration du rapport anti / syn.

Effet du métal

Des deux essais réalisés avec l'énolate de zirconium de 38, on peut retenir qu'il est moins sélectif que celui de lithium, la proportion des isomères obtenus (87) dans sa condensation avec 34 étant quasiment statistique. Dans l'addition sur 10, il favorise nettement l'isomère anti, (89B) contrairement à la tendance générale des énolates de zirconium[139]. L'énolate de triphénylétain (en présence d'1 éq de LiCl et de iPr₂NH) favorise l'isomère arabino devant le ribo, et fait légèrement monter la proportion des isomères Felkin (87A, 87B). La prédominance des aldols syn avec les énolates de triphénylétain a été attribuée par Yamamoto⁴⁰ à un mécanisme faisant intervenir un état de transition non-cyclique. Avec l'énolate de bore (87, entrée 10) les isomères anti (ribo et lyxo) sont favorisés.

Effet des substituants de l'énolate

La réaction de 39 a été testée sur 10 et 34, et on assiste alors, comme pour le benzaldéhyde, à une augmentation de la proportion des isomères anti. Mais la sélectivité globale reste faible, l'augmentation d'encombrement stérique faisant chuter la sélectivité faciale de l'aldéhyde, un phénomène que l'on retrouve dans les travaux d'Heathcock⁴⁶, pour la condensation d'énolates lithiés d'esters sur 9.

L'utilisation du racémique 36 avec 34, permet de mettre en évidence un effet 'matched-mismatched', au sein du racémique : l'isomère S-36 donne un rapport entre isomères ribo : arabino : lyxo : xylo = 35:4:3:8 (50%), celui de son énantiomère R-36 est 21:22:7:0 (50%). L'influence de la stéréochimie de 36 sur ce rapport est donc évidente; prenons pour exemple les produits résultant de l'attaque de la face Si de l'aldéhyde : pour l'isomère R-36, l'isomère ribo provient de l'approche de la face la plus encombrée de l'énolate, l'isomère arabino qui résulte d'une approche sur sa face dégagée se trouve nettement favorisé, et inversement pour son énantiomère S-36. On peut translater ce raisonnement pour les isomères lyxo et xylo, résultant de l'attaque de la face Re de l'aldéhyde, mais la prévalence de l'attaque de la face Si (Cram/anti-Cram, S : 78/22, R : 86/14), induit la disproportion globale entre aldols anti et syn, observée pour les deux énolates énantiomères (anti/syn, S : 76/34, R : 56/44).

Conclusion du chapitre I

La méthode de synthèse des 1,3-dioxolan-4-ones de l'acide lactique récemment développée par Greiner, a été appliquée avec succès à la synthèse de nouveaux dérivés de l'acide glycolique.

Certains de ces nouveaux composés (36, 38, 39) réagissent proprement avec la LDA, pour donner un énolate de lithium dont la réactivité vis à vis des aldéhydes est satisfaisante.

Les aldéhydes étudiés, et surtout 34, ne donnent pas une sélectivité très élevée avec l'énolate de lithium. Les énolates de lithium ne sont d'ailleurs pas réputés⁵⁰ pour réagir sélectivement sur les a-alcoxy aldéhydes. L'énolate de zirconium est une alternative qui permet d'obtenir de bons rendements de condensation, et un changement de sélectivité, mais avec une diastéréosélectivité globale plus faible. Le principal moyen envisageable pour améliorer la sélectivité, était d'arriver à préparer des énolates susceptibles de réagir en présence d'un acide de Lewis, qui assure la chélation, ou l'absence de chélation de l'aldéhyde a/b-alcoxylé, comme cela a été amplement développé dans la littérature[140]^,[141]. L'impossibilité de préparer l'éther d'énol silylé rend, malheureusement, cette approche caduque.

Pour la chimie des 1,3-dioxolan-4-ones 2,5-disubstituées, l'utilisation des énolates de bore est prometteuse, car elle permetterait d'inverser la sélectivité des réactions d'aldolisation des dérivés introduits par Seebach.

L'effet 'matched-mismatched' mis en évidence par l'utilisation du racémique 36 est prometteur, mais il faudra parvenir à développer une bonne méthode de synthèse de 36 énantiomériquement pur, pour pouvoir en tirer profit. C'est la seule approche qui permet d'envisager, à l'heure actuelle, l'obtention d'une bonne diastéréosélectivité par l'emploi des énolates de lithium.

Mis à part les problèmes de sélectivité, l'obtention des substrats pour la deuxième partie de l'élongation des sucres est assurée avec de bons rendements, pour les trois aldéhydes étudiés.

Références bibliographique

B. Partie Expérimentale

1. Généralités

Les spectres RMN ¹H et ¹³C ont été enregistrés sur des appareils Brücker 200, 250 et 400. Les spectres ¹H sont décrits par massifs, avec, pour chacun, le déplacement chimique d, exprimé en ppm, mesuré au centre du massif (référence : TMS ou trace résiduelle de solvant, CH₂Cl₂ 5.30 ppm, CHCl₃ 7.27 ppm dans CDCl₃); l'intégration nH; la multiplicité (s, d, t, q et m pour respectivement : singulet, doublet, triplet, quadruplet et multiplet); les constantes de couplage J_x,y en Hz (pour H-C_x, H-C_y), et l'attribution. Les spectres ¹³C (découplés) sont décrits par la liste des déplacements chimiques d en ppm. Pour certains spectres ¹³C on a utilisé une séquence d'analyse de multiplicité, laquelle est alors indiquée pour chaque pic. Pour les mélanges de diastéréoisomères, les pics de l'isomère majoritaire sont soulignés, certains pics d'isomères minoritaires peuvent manquer s'il n'étaient pas distingués du bruit de fond.

Les spectres de masse ont été enregistrés sur un appareil Nermag R10-10 en ionisation chimique par l'ammoniac, et détection des ions positifs. Dans le cas des composés volatils, on a utilisé le couplage CPV/Masse (colonne capillaire 50 m, gradient de 100 à 280°C avec 5°C/min). Le pic majoritaire est souligné. Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil à capillaires Büchi modèle 510, les pouvoirs rotatoires sur un polarimètre Perkin Elmer modèle 241, sur la raie à 589 nm du sodium, la température était de 20±2°C, la concentration c est exprimée en g/100 mL. Les analyses élémentaires ont été réalisées par le Service Régional de Microanalyse de l'Université Pierre et Marie Curie.

Les études de HPLC ont été réalisées sur des appareils Waters série 3000. Les chromatographies éclair^[1] furent réalisées sur Silica gel 60 (230-400 mesh) Merck; les ccm sur des plaques en aluminium Merck 60 F₂₅₄. Les plaques sont révélées par vaporisation d'une solution d'acide sulfurique à 20% v/v dans l'éthanol, ou, par trempage dans une solution d'acide phosphomolybdique à 3 g / 100 mL dans l'éthanol, puis chauffage sur plaque chauffante ou au décapeur thermique. Le rapport frontal d'un composé est symbolisé R_f^a/b{composé} = , a/b étant la proportion respective des constituants A et B de l'éluant, exprimée selon un rapport de volume. Par défaut A = cyclohexane et B = acétate d'éthyle. Les produits d'une réaction sont toujours décrits par ordre d'élution.

La distillation des produits est effectuée avec un décapeur thermique et une agitation magnétique sur des colonnes de type Vigreux; le montage est isolé de l'extérieur ou de la trompe à eau, par une garde à chlorure de calcium, de la pompe à palette par un piège à azote liquide. La manipulation des composés sensibles à l'humidité ou à l'oxygène de l'air fut effectuée sous atmosphère d'argon, à l'aide d'une double rampe argon/vide. Les liquides sont manipulés à l'aide de seringues séchées à l'étuve à 100°C pendant plusieurs heures, puis refroidies au dessiccateur sur P₂O₅.

Les solvants anhydres sont fraîchement distillés sous atmosphère d'argon; le tétrahydrofurane et l'éther éthylique sur sodium/benzophénone, le dichlorométhane, le pentane et l'hexane sur anhydride phosphorique, le méthanol et le toluène sur sodium métallique. La diisopropylamine, la diisopropyléthylamine, la pyridine et la N,N,N',N'-tétraméthyl-éthylènediamine sont distillées sous argon et sur hydrure de calcium ou sur potasse, puis, conservées sur potasse ou tamis moléculaires 4 Å sous argon. Le benzaldéhyde est distillé sous argon avant usage dans la semaine. Le n-butyl-lithium est dosé^[2] avant usage dans les 15 jours.

2. Préparation des diméthyl-acétals

C₈H₁₈O₂

144.22

2,2-diméthoxy-3,3-diméthyl-butane^[3] (46)

La pinacolone (1 mol, 125 mL), l'orthoformiate de méthyle (1.1 mol, 120 mL), l'acide camphosulfonique (0.01 mol, 2.3 g) en solution dans 250 mL de méthanol anhydre, sont portés au reflux pendant 7 h. On ajoute, à température ambiante, 100 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait par deux fois 100 mL de pentane, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille les solvants sous pression atmosphérique puis le produit sous pression réduite. 70 g, 49%, E₈₀= 70-80°C (litt.^[4] E₇₆₀= 149-150°C).

RMN ¹H (CDCl₃) : 1.00 (9H, s, ^tBu), 1.25 (3H, s, Me), 2.80 (6H, s, OMe).

C₇H₁₆O₂

132.19

1,1-diméthoxy-2,2-diméthyl-propane^[5]

Le pivalaldéhyde (0.116 mol, 14.6 mL), l'orthoformiate de méthyle (0.151 mol, 16.5 mL), l'acide camphosulfonique (0.65 mmol, 150 mg) en solution dans 110 mL de méthanol anhydre sont portés au reflux pendant 6 h. On ajoute, à température ambiante, 50 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait par deux fois 50 mL de pentane, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille les solvants, puis le produit, sous pression atmosphérique; 13.91 g, 91%, E= 114-116°C (litt.^[6] E= 120°C).

C₇H₁₆O₂

132.20

3,3-diméthoxy-pentane^[7]

La pentan-3-one (1 mol, 106 mL), l'orthoformiate de méthyle (1.1 mol, 120 mL), l'acide camphosulfonique (5 mmol, 1.65 g) en solution dans 170 mL de méthanol sont portés au reflux pendant 6.5 h. On ajoute, à température ambiante, 100 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait par deux fois 200 mL de pentane, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille les solvants, puis le produit, sous pression réduite; 106.73 g, 81%, E₁₈₀= 77-87°C. Produit brut, il reste environ 7% de pentanone d'après le spectre RMN ¹H (CDCl₃) : 0.82 (6H, t, J = 7.5, CH₃), 1.60 (4H, q, J = 7.5, CH₂₎, 3.16 (6H, s, OMe).

C₁₅H₁₆O₂

228.29

1,1-diméthoxy-1,1-diphényl-méthane^[8]

Dans un ballon équipé d'une agitation mécanique, on dissous 20 g de benzophénone dans 120 mL de tétrachlorure de carbone. Dans un bécher, on mélange 40 g de montmorillonite K 10 avec 30 mL de triméthylorthoformiate, puis on essore sous vide, le solide est alors ajouté à la solution précédente et agité à température ambiante pendant 48 h. On peut suivre la réaction par ccm en UV (9/1, cyclohexane acétate d'éthyle). On filtre sur verre fritté (rincer avec du dichlorométhane), puis on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis de l'eau. On sèche avec du sulfate de sodium et on évapore, le produit cristallise alors en une masse blanche, 24.096 g, 96%, contaminé par un peu de benzophénone (<5%); F = 102°C (litt^[9]. F = 106°C).

3. Synthèse des 1,3-dioxolan-4-ones

C₇H₁₂O₃

144.17

2-(t-butyl)-1,3-dioxolan-4-one^[10] (35)

Une solution de 1,1-diméthoxy-2,2-diméthyl-propane (0.105 mol, 13.91 g) et de paratoluène-sulfonate de pyridinium (0.01 mol, 2.51 g), dans 100 mL de cyclohexane, est chauffée par un bain d'huile porté à 120°C. On additionne alors, goutte à goutte, une solution d'acide glycolique (0.165 mol, 12.8 g) dans 75 mL d'acétate d'éthyle, maintenue à environ 50°C pour éviter la cristallisation de l'acide glycolique. Les composés qui distillent sont collectés, et, à la fin de l'addition, on ajoute 80 mL de cyclohexane. Lorsque la température des vapeurs qui distillent atteint 80°C, on laisse refroidir, puis on décante la solution. L'huile insoluble au fond du ballon est extraite avec un peu d'éther (30 mL), puis les phases organiques sont collectées et lavées par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on distille les solvants et le produit 35, sous pression réduite, 8.19 g, 54%, E₁₅= 72°C, analyse élémentaire : calculée C 58.32%, H 8.39%; trouvée C 58.29%, H 8.59%.

RMN ¹H (CDCl₃) : 0.98 (9H, s, ^tBu), 4.29 (2H, dAB, J_2,5a = J_2,5b = 0.9, J_5a,5b= 15.4, H_5a,H_5b), 5.25 (1H, t, J_2,5a = J_2,5b = 0.9, H₂).

RMN ¹³C (CDCl₃) : 23.268, 35.022, 64.458, 111.870, 173.

C₈H₁₄O₃

158.20

2-(t-butyl)-2-méthyl-1,3-dioxolan-4-one^[11] (36)

Une solution de 2,2-diméthoxy-3,3-diméthyl-butane (0.1 mol, 14.96 g) et de paratoluène-sulfonate de pyridinium (0.01 mol, 2.51 g) dans 100 mL de cyclohexane est chauffée par un bain d'huile porté à 120°C. On additionne alors, goutte à goutte, une solution d'acide glycolique (0.1 mol, 7.605 g) dans 60 mL d'acétate d'éthyle, maintenue à environ 50°C pour éviter la cristallisation de l'acide glycolique. Les composés qui distillent sont collectés, et, à la fin de l'addition, on ajoute 80 mL de cyclohexane. Lorsque la température des vapeurs qui distillent atteint 80°C, on laisse refroidir, puis on décante la solution. L'huile insoluble au fond du ballon est extraite avec un peu d'éther (30 mL), puis les phases organiques sont collectées et lavées par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on distille les solvants et le produit 36, sous pression réduite. 8.19 g, 54%, E₁₆= 81°C, F = 16°C. Analyse élémentaire : calculée C 60.74%, H 8.62%; trouvée C 60.83%, H 9.00%.

RMN ¹H (CDCl₃) : 1.02 (9H, s, ^tBu), 1.50 (3H, s, Me), 4.35 (2H, AB, J = 15.5, H_5a,H_5b).

C₈H₁₈O₃

156.18

cyclohexanespiro-2'-(1',3'-dioxolan-4'-one)^[12] (37)

Dans un ballon de 500 mL, on place 150 mL de toluène, la cyclohexanone (32.6 g, 34.4 mL, 0.34 mol), l'acide para-toluène-sulfonique (0.075 g, 0.4 mmol). Le mélange est porté au reflux dans un appareil type Dean & Stark et l'acide glycolique (20.4 g, 0.27 mol) en solution dans 10 mL d'eau, est ajouté à l'aide d'une ampoule à addition isobare, sur une période de 4h. On recueille 14.9 mL d'eau, après 5h de chauffage supplémentaire à la fin de l'addition. On ajoute, à température ambiante, de l'acétate de sodium anhydre (0.125 g, 1.5 mmol) et on laisse agiter 2h. On distille alors le toluène et la cyclohexanone sous 20 torr, puis le produit sous 1 torr : E₁= 78-80°C, 25 g, 60%. Le produit 37, à l'odeur irritante, cristallise après un séjour prolongé au congélateur : F= 27-30°C (litt. E_0.5 = 70°C, F = 32-35°C).

Spectre de masse, m/z = 174, 157

RMN ¹H (CDCl₃) : 1.40-2.00 (10H, m), 4.34 (2H, s).

C₇H₁₂O₃

144.17

2,2-diéthyl-1,3-dioxolan-4-one (38)

On prépare une solution d'acide glycolique (0.24 mol, 18 g) dans 150 mL d'acétate d'éthyle au reflux, et on y ajoute à chaud 4 mL d'orthoformiate de méthyle; on laisse la solution bouchée pendant la nuit sur la paillasse^[13].

Une solution de 3,3-diméthoxy-pentane (0.15 mol, 20 g) et de paratoluène-sulfonate de pyridinium (0.015 mol, 4 g), dans 150 mL de cyclohexane, est chauffée par un bain d'huile porté à 120°C. On additionne alors, goutte à goutte, la solution d'acide glycolique. Les composés qui distillent sont collectés, et, à la fin de l'addition qui durera deux heures, on ajoute 100 mL de cyclohexane. Lorsque la température des vapeurs qui distillent atteint 80°C, on laisse refroidir, puis on décante la solution. L'huile insoluble au fond du ballon est extraite avec un peu d'éther (70 mL), puis les phases organiques sont collectées et lavées par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on distille les solvants et le produit 38, sous pression réduite. 16.489 g, 76%, E₂₂= 89°C. Analyse élémentaire : calculée C 58.32%, H 8.39%, trouvée C 58.34%, H 8.53%.

RMN ¹H (CDCl₃) : 0.96 (6H, t, J = 7.5, 2CH₃), 1.83 (2H, q, J = 7.5, 2CHH'), 1.84 (2H, q, J = 7.5, 2CHH'), 4.29 (2H, s, 2H₅).

RMN ¹³C (CDCl₃) : 171.711, 116.346, 64.474, 30.272, 6.978.

C₁₅H₁₂O₃

240.258

2,2-diphényl-1,3-dioxolan-4-one (39)

On prépare une solution d'acide glycolique (0.15 mol, 11.4 g) dans 100 mL d'acétate d'éthyle au reflux et on y ajoute 2.5 mL d'orthoformiate de méthyle à chaud; on laisse la solution bouchée pendant la nuit sur la paillasse.

Une solution de 1,1-diméthoxy-1,1-diphényl-méthane (0.1 mol, 24.096 g) et de paratoluène-sulfonate de pyridinium (0.01 mol, 2.5 g), dans 100 mL de cyclohexane, est chauffée par un bain d'huile porté à 120°C. On additionne alors, goutte à goutte, la solution d'acide glycolique. Les composés qui distillent sont collectés, et, à la fin de l'addition qui durera deux heures, on ajoute 100 mL de cyclohexane. Lorsque la température des vapeurs qui distillent atteint 80°C, on laisse refroidir, puis on décante la solution. L'huile insoluble au fond du ballon est extraite avec un peu d'éther (70 mL), puis les phases organiques sont collectées et lavées par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on distille les solvants et le produit 39 cristallise. On le recristallise dans le cyclohexane (80 mL), 20.59 g, 81% (produit de pureté = 98% en RMN ¹H). Une seconde recristallisation dans l'éthanol 95% fournit 17.5 g de produit pur, F = 90-91°C, 66% de rendement sur deux étapes (par rapport à la benzophénone). Analyse élémentaire : calculée C 74.99%, H 5.03%, trouvée C 74.99%, H 5.00%.

RMN ¹H (CDCl₃) : 4.37 (2H, s, 2H₅), 7.41 (4H, m, 4H_arom), 7.53 (6H, m, 6H_arom).

RMN ¹³C (CDCl₃) : 171.011, 138.984, 129.401, 128.509, 126.149, 111.967, 63.868.

C₁₁H₁₂O₃

192.214

2,2-diméthyl-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one^[14] (40)

L'acide dl-mandélique (0.05 mol, 7.6 g) est dissous avec 50 mL d'éther anhydre dans un ballon baignant dans le mélange eau/glace. On ajoute l'acétone^[15] (3.7 mL), puis l'éthérate de trifluorure de bore (8.8 g, 7.6 mL). On laisse agiter à température ambiante pendant une nuit. On refroidit avec un bain eau/glace et on ajoute 30 mL d'une solution à 10% d'acétate de sodium dans l'eau. On décante et lave trois fois par 30 mL d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau (contrôler l'obtention d'un pH neutre). On sèche sur sulfate de sodium, puis on distille l'éther. Le produit brut cristallin, 8.552 g, 89%, est purifié par recristallisation dans l'hexane, 15 mL, et l'acétate d'éthyle, 5 mL, pour donner 5 g de cristaux blancs, F = 43-44°C. Les eaux-mères donnent un second jet, 2.693 g, F = 35°C dont les eaux mères sont purifiées par distillation sous vide au four à boules : E_0.5= 150°C, 0.655 g, F = 40°C, (litt. F = 40°C, E₁₅ = 142°C); rendement global, 8.35 g, 87%.

RMN ¹H (CDCl₃) : 1.66 (s, 3H, CH₃), 1.74 (s, 3H, CH₃), 5.41 (s, 1H, H₅), 7.30-7.55 (m, 5H, H_arom.).

RMN ¹³C (CDCl₃) : 26.128, 27.203, 75.850, 110.921, 126.387, 128.700, 128.923, 134.380, 171.60.

(5S)-2,2-diméthyl-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one ((S)-40)

On procède comme pour le produit racémique avec au départ 7.6 g, 0.05 mole, d'acide S (+) mandélique. Le produit (S)-40 est recristallisé dans le pentane et l'éther pour obtenir 8.605 g, 89.5% de cristaux blancs, F = 70°C, [a]_D +78.7° (c 1.1, CHCl₃), [a]_D +52.7° (c 0.75, CCl₄), (litt.^[16] F = 71°C, [a]_D +41° (c 2, CCl₄), litt.^[17] F = 74°C (produit chromatographié) [a]_D +52.7° (c 2, CCl₄).

C₁₄H₁₈O₃

234.278

2-(t-butyl)-2-méthyl-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one (41)

L'acide dl-mandélique (0.05 mole, 7.6 g) est dissous avec 50 mL d'éther anhydre dans un ballon baignant dans le mélange eau/glace. On ajoute la pinacolone (0.06 mole, 7.5 mL), puis l'éthérate de trifluorure de bore (0.15 mole, 20 mL). On laisse agiter à température ambiante pendant 1.5 h et on contrôle en ccm, R_f^30/1{41B} = 0.38, R_f^30/1{41A} = 0.21. On refroidit avec un bain eau/glace et on ajoute 50 mL d'une solution à 10% d'acétate de sodium dans l'eau. On décante et lave deux fois par 25 mL de la même solution, puis deux fois par 10 mL d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, puis on distille l'éther. Le produit 41 est purifié par distillation sous vide. E_0.03= 99-100.5°C, 10.1615 g; rendement = 87%. Le mélange d'isomères cis et trans cristallise lentement.

Spectre de masse, m/z : 252, 235.

RMN ¹H (CDCl₃) (rapport des deux diastéréoisomères 41A/41B = cis/trans = 59/41) : 1.10 (s, 9H_B, C(CH₃)₃), 1.11 (s, 9H_A, C(CH₃)₃), 1.62 (s, 3H_A, CH₃), 1.64 (s, 3H_B, CH₃), 5.39 (s, 1H_A, H₅), 5.42 (s, 1H_B, H₅), 7.30-7.55 (s, 5 (H_A+H_B), H_arom.).

RMN ¹³C (C₆D₆) : 19.162, 22.582, 24.563, 24.735, 38.387, 40.316, 75.403, 77.126, 115.0, 116.6, 124.563, 126.235, 127.32, 128.730, 128.867, 128.894, 128.97, 134.762, 136.8, 171.2.

(5R,2R)-2-(t-butyl)-2-méthyl-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one (R-41A)

(5R,2S)-2-(t-butyl)-2-méthyl-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one (R-41B)

On procède comme précédemment avec 7.6 g d'acide R (-) mandélique, 7.5 mL de pinacolone, 50 mL d'éther et 8 mL d'éthérate de trifluorure de bore. A la différence du produit racémique, le produit brut cristallise après l'extraction et on le recristallise dans l'hexane, pour obtenir 7.785 g de cristaux blancs, F = 67 °C contenant 41A et 41B dans le rapport 59 : 41 (analyse élémentaire : calculée C 71.77%, H 7.74%; trouvée C 71.82%, H 7.76%). Les eaux mères sont chromatographiées (30/1, cyclohexane / acétate d'éthyle) pour séparer 41A, 0.98 g et 41B, 1.592 g. Les deux composés sont recristallisés dans l'hexane : 41A, F = 80°C, [a]_D 76° (c 1.3, CHCl₃); 41B, F = 70°C, [a]_D 52° (c 1.4, CHCl₃).

Rendement en produit purifié 10.356 g, 88%, 41A/41B = 54/46.

La stéréochimie est déterminée en RMN ¹H, par effet nOe à 400 MHz, sur un mélange 60 : 40 de 41A et 41B, dans le C₆D₆.

d (ppm) T₁¹³C(s)

1.00 s 9H_B 1.6 C(CH₃)₃

1.03 s 9H_A 1.6 C(CH₃)₃

1.29 s 3H_A 1.8 CH₃

1.38 s 3H_B 1.9 CH₃

5.12 s 1H_A 6.1 H₅

5.27 s 1H_B 5.8 H₅

7.15-7.30 m 3(H_A+H_B) nd H_Ar.

7.62 d 2H_B nd H_{Ar. ortho}

7.65 d 2H_A nd H_Ar.ortho

C₁₅H₂₀O₃

248.31

5-benzyl-2-(t-butyl)-2-méthyl-1,3-dioxolan-4-one

On ajoute, sous atmosphère d'argon, à 0°C, une solution de n-butyl-lithium 1.6 mol.L^-¹ dans l'hexane (4 mmole, 2.5 mL) à une solution de diisopropylamine (4 mmole, 0.56 mL) dans 2 mL de THF et 10 mL d'hexane. On refroidit à 78°C, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2-(t-butyl)-2-méthyl-1,3-dioxolan-4-one (3.48 mmole, 0.55 g) dans 9 mL de THF. Après 10 min à 78°C, on ajoute le bromure de benzyle (3.49 mmole, 0.42 mL) et on laisse 15 minutes. On traite par 20 mL d'une solution aqueuse demi-saturée de chlorure d'ammonium et 20 mL d'éther. On décante et on extrait à deux reprises par 20 mL d'éther, puis on lave à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on chasse l'éther à l'évaporateur rotatif. La conversion n'est pas totale et il faut éliminer les produits de départ par distillation au four à boules (25-50°C; 0.02 mmHg), le produit est distillé ensuite, E_0.02= 150°C (four), 0.2023 g, 23%. Le produit cristallise, il contient plus de 80% d'un isomère, et un contaminant qui n'est pas l'autre isomère; une recristallisation (éther / cyclohexane) fourni un cristal translucide de 20 mg, de produit pur en RMN ¹H et ¹³C, F = 61°C.

RMN ¹H (CDCl₃) : 0.95 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.04 (s, 3H, CH₃), 3.12 (dAB, 2H, J_2,3 = 4.9, H_3a,H_3b), 4.66 (t, 1H, J_2,3 = 4.9, H₂), 7.20-7.35 (m, 5H, H_arom)

RMN ¹³C (CDCl₃) : 21.96, 24.46, 38.55, 40.26, 77.01, 116.71, 127.07, 128.37, 130.14, 135.80, 172.99.

4. Etude de la voie a

C₁₈H₃₄O₆

346.47

1,2:5,6-di-O-(2',2'-diméthyl-isobutylidène)-d-mannitol (45abc)

A une suspension de D-mannitol (0.165 mole, 30 g) dans 600 mL de diméthylformamide, on ajoute, à 0°C, le 2,2-diméthoxy-3,3-diméthyl-butane (0.358 mole, 60 mL), puis l'acide camphosulfonique (1.65 mmole, 380 mg). On contrôle par ccm (cyclohexane/acétate d'éthyle = 2/1), puis on ajoute encore du 2,2-diméthoxy-3,3-diméthyl-butane (0.054 mole, 9 mL) en deux portions, en contrôlant l'avancement de la réaction par ccm : Rf^2/1{45a} = 0.51, Rf^2/1{45b} = 0.41, Rf^2/1{45c} = 0.30, Rf^2/1{45d} = 0.25. A la fin, on a ajouté 2.5 équivalents de 2,2-diméthoxy-3,3-diméthyl-butane et il ne reste plus de mannitol insoluble, la solution est alors limpide, il ne s'est pas formé de tripinacolonides (ccm). On ajoute alors 7 g de carbonate de sodium et on laisse agiter en laissant le ballon dans le bain de glace. Quand la glace a fondu, on filtre et on évapore à sec. Le produit brut après évaporation, donne une masse blanche, 68.65 g. Les diastéréoisomères sont séparés par chromatographie éclair sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle = 3/1 puis 2/1). Pour 41 g de mannitol, masse de produit chromatographié = 75.89 g, rendement = 98%. On recristallise les isomères après séparation (cristaux blancs).

45a : F = 129°C (cyclohexane/acétate d'éthyle = 3/1), 10.5 g, 14%; [a]_D +29.5° (c 1.27, CHCl₃)_; spectre de masse : m/z = 364, 347, 289; analyse élémentaire : calculée C 62.40%, H 9.89%, trouvée C 62.46%, H 9.81%.

RMN ¹H (CDCl₃) : 0.96 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.28 (s, 3H, CH₃), 2.65 (d, 1H, J_OH,3= 6.2, OH), 3.86 (m, 1H, H₃), 3.89 (t, 1H, J_1a,₂= J_1a,_1b= 8.3, H_1a), 4.05 (m, 1H, H₂), 4.21 (dd, 1H, J_1a,₂ = 5.7, H_1b);

RMN ¹³C (CDCl₃) : 20.456, Q, CH_3; 25.221, Q, C(CH₃)₃; 39.287, S, C(CH₃)₃; 67.572, T, C₁; 72.198, 77.859, 2D, C₂ et C₃; 114.901, S, Cacétal.

45b : F = 96°C (cyclohexane/acétate d'éthyle = 2/1), 25 g, 32%, [a]_D +26.3° (c 1.08, CHCl₃)_; spectre de masse, m/z = 364, 347, 289;

RMN ¹H (CDCl₃) : 0.95 (s, 9H, C(CH₃)₃), 0.96 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.27 (s, 6H, 2CH₃), 2.63 (d, 1H, J_OH,3= 6.8, OH), 2.67 (d, 1H, J_OH,3= 6.2, OH), 3.53-4.10 (m, 8H);

RMN ¹³C (CDCl₃) : 18.322, 20.168, 2Q, 2CH₃; 24.925, 25.085, 2Q, 2C(CH₃)₃; 38.027, 38.982, 2S, 2C(CH₃)₃; 67.252, 67.317, 2T, C₁ et C₆; 71.466, 71.528, 75.067, 77.446, 4D, C₂, C₃, C₄et C_5;114.379, 114.605, 2S, 2C_acétal.

45c : F = 124°C (cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/1), 13 g, 17%; [a]_D +19.2° (c 2, CHCl₃); spectre de masse, m/z = 364, 347, 289;

RMN ¹H (CDCl₃) : 0.97 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.28 (s, 3H, CH₃), 2.40 (d, 1H, J_OH,3 = 6.7, OH), 3.71-3.82 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 2H, H₃, H_1a, H₂, H_1b), RMN ¹³C (CDCl₃) : 18.695, CH₃; 25.377, C(CH₃)₃; 38.360, C(CH₃)₃ 67.677, C₁; 71.451, 75.180, C₂ et C₃; 114.722, C_acétal.

Rendement (45a + 45b + 45c) en premier jet = 63%.

45d : 3 g, 4%. On recristallise un échantillon dans le chloroforme, F = 143°C_; [a]_D +22.4° (c 2.96, CHCl₃). Ce produit contient environ 85% d'un isomère, d'après le spectre RMN ¹³C (CD₃OD) : 116.17, 105.29, C_acétal; 77.30, 74.26, 73.04, 70.66, C₂, C_3, C₄et C₅; 67.53. 65.74, C₁ et C₆; 42.03, 40.43, C(CH₃)₃; 25.94, 25.74, C(CH₃)₃; 20.93, 18.21, CH₃.

C₉H₁₈O₃

174.24

(2S,4S)-2-(t-butyl)-4-méthanol-2-méthyl-1,3-dioxolane^[18] ((2S,4S)-44)

Dans un ballon placé dans un bain eau/glace, on dissous 45a (0.0303 mole, 10.508 g) dans 40 mL de THF anhydre. On ajoute le tétraacétate de plomb (0.0303 mole, 13.434 g) en petites portions, puis on laisse sous agitation, à température ambiante, pendant 30 minutes. On contrôle par ccm, R_f^3/1{45a} = 0.32, R_f^3/1{aldéhyde} = 0.44, et on filtre sur célite en éluant avec du THF ordinaire. La solution est à nouveau disposée dans un bain eau/glace et on ajoute, avec précaution, 40 mL d'une solution de borohydrure de sodium (0.0606 mole, 2.293 g) dans la soude à 4%. On laisse agiter pendant 90 min à température ambiante, puis on contrôle par ccm, R_f^2/1{44} = 0.41. La solution est ramenée à pH = 8 ou 9, par l'addition de quelques spatules de chlorure d'ammonium, puis le THF est évaporé, et la phase aqueuse est saturée en sel avant d'être extraite par deux fois 100 mL d'acétate d'éthyle. la phase organique est lavée par une solution de soude à 5% saturée en chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium. L'acétate d'éthyle est distillé à l'évaporateur rotatif, puis le produit est distillé sous vide, masse de produit distillé = 6.5 g, rendement = 62%.

E_0.4 = 71°C, [a]_D +20.1°, c 1.77, CHCl₃;

RMN ¹H (CDCl₃) : 0.97 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.31 (s, 3H, CH₃), 2.08 (dd, 1H, J_1a,OH = 5.5, J_1b,OH = 7.3, OH), 3.58 (m, 1H, H_1b), 3.78 (m, 2H, H_1a, H_3a), 4.10 (m, 2H, H₂, H_3b);

RMN ¹³C (CDCl₃) : 20.553, CH₃; 25.161, C(CH₃)₃; 39.280, C(CH₃)₃; 62.253, C₃; 66.201, C₁; 77.649, C₂; 114.957, C_acétal.

C₉H₁₈O₃

174.24

dl-2-(t-butyl)-4-méthanol-2-méthyl-1,3-dioxolane^[19] (44)

Dans un montage de Dean et Stark, on introduit le glycérol (0.25 mole, 23.05 g), la pinacolone (0.2 mole, 25 mL), 100 mL de toluène, l'acide paratoluène-sulfonique (0.0026 mole, 0.5 g), et on chauffe, au bain d'huile à 125°C, pendant une nuit. On recueille 3.2 mL d'eau soit 89% de conversion (la pinacolone distille avec le toluène et se trouve en défaut). On laisse refroidir, puis on ajoute 25 mL d'une solution aqueuse à 5% de carbonate de potassium, on décante, puis on lave la phase organique par trois fois 50 mL d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, le toluène est chassé à l'évaporateur rotatif et le produit est distillé sous pression réduite. Masse de produit distillé = 19.488 g, rendement = 56%.

E_0.5= 77°C (litt. E₁ = 76°C)

RMN ¹H (CDCl₃) : rapport des diastéréoisomères 44A : 44B = cis : trans = 56 : 44, (le spectre de (2S,4S)-44 se superpose à celui du composé minoritaire du mélange), 0.93 (s, 9H_B, C(CH₃)₃), 0.95 (s, 9H_A, C(CH₃)₃), 1.24 (s, 3H_A, CH₃), 1.26 (s, 3H_B, CH₃), 2.50 (b, 1H_A+1H_B, OH), 3.50-3.79 (m, 3H_A+3H_B), 3.99-4.12 (m, 1H_A+2H_B), 4.79 (m, 1H_A, H_2A).

RMN ¹³C (CDCl₃) : 18.588, 20.553 CH₃; 25.161, 25.239 C(CH₃)₃; 38.215, 39.280 C(CH₃)₃; 62.253, 62.956 C₃; 66.201, 66.283 C₁; 75.614, 77.649 C₂; 114.633, 114.957 C_acétal.

C₉H₁₇IO₂

284.13

(2S,4R)-2-(t-butyl)-4-iodométhyl-2-méthyl-1,3-dioxolane^[20] ((2S,4R)-43)

A une solution de (2S,4S)-44 (0.0344 mole, 6 g) dans 100 mL de toluène, on ajoute la triphénylphosphine (0.086 mole, 22.58 g), l'imidazole (0.089 mole, 6.10 g), puis, l'iode (0.0688 mole, 17.48 g) par petites portions, sous vive agitation. Le milieu est alors porté au reflux pendant 8 heures à l'issue desquelles on constate en ccm, que le produit de départ a disparu, Rf^2/1{44} = 0.41 et qu'il ne s'est formé qu'un diastéréoisomère, Rf^5/1{43B} = 0.35 (pentane/toluène). On transvase dans un erlenmeyer muni d'une agitation efficace et on dilue le milieu par 100 mL de toluène; puis, on ajoute 100 mL d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude. On ajoute alors de l'iode jusqu'à ce que sa couleur persiste dans la phase organique (oxydation de l'excès de triphénylphosphine). On neutralise l'excès d'iode avec une solution de thiosulfate de sodium, puis on décante la solution préalablement filtrée sur papier plissé. La phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium. Le toluène est distillé à l'évaporateur rotatif et le résidu est repris dans l'éther (75 mL) et filtré afin d'éliminer l'oxyde de triphénylphosphine insoluble. Le produit est distillé sous vide. E_0.03 51°C, masse de produit distillé = 5.686 g, rendement = 58.2%.

Spectre RMN ¹H (CDCl₃) (superposable à celui de l'isomère 43B de la synthèse suivante) : 0.95 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.33 (s, 3H, CH₃), 3.09 (t, 1H, J_1a,2 = 9.7, J_1a,1b = 9.7, H_1a), 3.34 (dd, 1H, J_1a,1b = 9.7, J_2,1b = 4.0, H_1b), 3.65 (t, 1H, J_3a,3b = 8.2, J_3a,2 = 8.2, H_3a), 4.13 (m, 1H, H₂), 4.27 (dd, 1H, J_3a,3b = 8.2, J_2,3b = 5.8, H_3b).

dl-2-(t-butyl)-4-iodométhyl-2-méthyl-1,3-dioxolane (43)

Même mode opératoire que pour (2S,4R)-43, à partir de 10 g de 44, 37.5 g de triphénylphosphine, 10.14 g d'imidazole, 29.19 g d'iode, on obtient 11.042 g de produit distillé soit un rendement de 68%. On constate en ccm que les deux diastéréoisomères se séparent, Rf^5/1{43A} = 0.27, Rf^5/1{43B} = 0.35 (pentane/toluène).

Couplage CPV/Masse : Colonne capillaire 50 m, 100-280°, 5°/min, temps de rétention de 43B = 12 min 46 s, m/z = 285 (M+1), 227 (M-tBu); temps de rétention de 43A = 12 min 50 s, m/z = 285, 227.

RMN ¹H (CDCl₃) : 0.95 (s, 9H_B, C(CH₃)₃), 0.98 (s, 9H_A, C(CH₃)₃), 1.26 (s, 3H_A, CH₃), 1.33 (s, 3H_B, CH₃), 3.09 (t, 1H_B, J_1a,1b = 9.7, J_1a,2 = 9.7, H_1aB), 3.11 (dd, 1H_A, J_1a,1b = 9.5, J_1a,2 = 8.7, H_1aA), 3.27 (dd, 1H_A, J_1a,1b = 9.5, J_1b,2 = 4.8, H_1bA), 3.34 (dd, 1H_B, J_1a,1b = 9.7, J_1b,2 = 4.0, H_1bB), 3.65 (t, 1H_B, J_3a,3b = 8.2, J_3a,2 = 8.2, H_3aB), 3.64 (t, 1H_A, J_3a,3b = 8.3, J_3a,2 = 8.3, H_3aA), 4.13 (m, 1H_B, H_2B), 4.18 (dd, 1H_A, J_3a,3b = 8.3, J_2,3b = 6.4, H_3bA), 4.27, (dd, 1H_B, J_3a,3b = 8.2, J_2,3b = 5.8, H_3bB), 4.37, (m, 1H_A, H_2A)

La stéréochimie est déterminée en RMN ¹H, par effet NOE à 400 MHz, sur un mélange 60 : 40 de 43A et 43B, dans le C₆D₆.

C₉H₁₆O₂

156.22

(2S)-2-(t-butyl)-2-méthyl-4-méthylène-1,3-dioxolane (42)

Une solution de (2S,4R)-43 (0.02 mole, 5.686 g) dans 60 mL de THF anhydre et 18 mL de 1,8-diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-ène (0.12 mole), est chauffée au reflux pendant 7.5 h. On contrôle par ccm (conversion totale), Rf^5/1{42} = 0.5 (pentane/toluène), puis le THF est distillé à pression atmosphérique (une partie du produit distille avec le THF). Le produit est isolé par distillation fractionnée sous pression réduite, masse de produit distillé = 1.49 g, liquide incolore, rendement = 48%.

E₂₀ = 50°C

RMN ¹H (CDCl₃) : 0.99 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.42 (s, 3H, CH₃), 3.79 (q, 1H, J_1a,1b = J_1a,3a = J_1a,3b = 2, H_1a), 4.26 (q, 1H, J_1a,1b = J_3a,1b = J_1b,3b = 2, H_1b), 4.52 (m, 2H, H_3a, H_3b).

5. Etude de la voie b

C₁₀H₁₆O₅

216.23

phénylglyoxylate de méthyle
2-(t-butyl)-2-méthyl-5-carboxyméthyl-1,3-dioxolan-4-one (Me-49)

Dans un ballon de 50 mL, on introduit successivement à température ambiante, (-)-41 (cis / trans : 60/40, 357.4 mg, 1.5 mmol), CCl₄ (3 mL), CH₃CN (3 mL), H₂O (4.5 mL), NaIO₄ (4.48 g, 20.95 mmol, 14 éq.), RuCl₃.H₂O (35-42% Ru, 44 mg, environ 0.08 mmol, 0.05 éq.). On agite vivement à 38-40°C pendant 18 h, le produit de départ disparait en ccm. On dilue avec du dichlorométhane et on filtre sur fritté. On décante et on extrait avec 3 fois 15 mL d'acétate d'éthyle, on rassemble les phases organiques et on lave avec 5 mL d'eau. On séche sur MgSO₄, on filtre et évapore. Le produit obtenu est dissous dans 5 mL d'éther, puis on y ajoute une solution de diazométhane dans l'éther. Après contrôle en ccm, on détruit l'excès de réactif en ajoutant quelques gouttes d'acide acétique. On évapore à sec, puis on coévapore avec du toluène. Le produit obtenu est chromatographié sur silice, (9/1, cyclohexane / acétate d'éthyle) pour donner 8.2 mg d'un ester méthylique aromatique, Rf^4/1 = 0.48, dont le spectre RMN ¹H est semblable à celui publié^[21] pour le phénylglyoxylate de méthyle, et 36.6 mg, 11%, de l'ester méthylique de 49, Rf^4/1 = 0.41, mélange de deux isomères 49A/49B : 65/35 en RMN ¹H. Spectre de masse, m/z : 217, 234.

RMN ¹³C (CDCl₃), 49 : 20.15, 21.42, 24.14, 24.22, 38.42, 39.57, 53.08, 53.26, 73.19, 74.82, 117.52, 118.96, 165.9, 166.4.

Spectres RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃), Me 49 : 1.03 (s, 9H_A, C(CH₃)₃), 1.08 (s, 9H_B, C(CH₃)₃), 1.52 (s, 3H_B, CH₃), 1.67 (s, 3H_A, CH₃), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 4.92 (s, 1H_A, H₅), 4.94 (s, 1H_B, H₅), contaminant non identifié : 3.48 (s, 1.1H). Phénylglyoxylate de méthyle : 3.99 (s, 3H, OCH₃), 7.52 (tt, 2H, J = 1.3, J = 7.6, H_méta), 7.68 (ddt, 1H, J = 1.3, J = 7.6, J = 7.0, H_para), 8.02 (dt, 2H, J = 1.3, J = 7.0, H_ortho).

C₈H₁₂O₄

172.18

2-(t-butyl)-5-carboxyl-2-méthyl-1,3-dioxolan-4-one (H-49)
2-(t-butyl)-2-méthyl-1,3-dioxolan-4,5-di-one (50)

Dans un ballon de 50 mL, on introduit successivement à température ambiante, (-)-41 (cis / trans : 60/40, 351 mg, 1.5 mmol), CCl₄ (3 mL), CH₃CN (3 mL), H₂O (4.5 mL), NaIO₄ (4.108 g, 19.2 mmol, 12.8 éq.), RuCl₃.H₂O (35-42% Ru, 44 mg, 0.08 mmol, environ 0.05 éq.). On agite vivement à 20°C pendant 14.5 h, le produit de départ disparait en ccm. On dilue avec du dichlorométhane et on filtre sur fritté. Evaporer et dissoudre dans l'éther puis filtrer sur célite. Le produit obtenu après évaporation cristallise (135 mg), et on note l'odeur caractéristique de la pinacolone. Le produit est transféré dans un montage à distiller puis est chauffé (150-200°C) sous vide de la trompe à eau. On obtient 110 mg de distillat, sous forme de cristaux blancs, mélange des produits PhCOCOOH+PhCOOH, 50, 36 et H-49 dans le rapport respectif de 53:31:12:4 en RMN ¹H. On prélève 65 mg de ce mélange, et on le dissous dans l'acétate d'éthyle, puis on extrait avec une solution de bicarbonate de sodium. On obtient 37 mg d'un mélange de 50 et 36 dans le rapport 93:7 en RMN ¹H, sous la forme de cristaux incolores, F = 48°C. Les acides (cristaux blancs, 18 mg) sont libérés par ajout d'acide chlorhydrique concentré et extraits par de l'acétate d'éthyle. Le couplage CPV/Masse (gradient de 100 à 280°C avec 5°C/min) permet d'identifier 50, temps de rétention : 12.12 min, m/z : 190, 173, 118. Le composé 36 est identifié en RMN ¹H, par comparaison avec l'authentique.

Spectres RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃), 50 : 1.08 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.77 (s, 3H, CH₃); H-49 : 4.97 (s, 1H_A, H₅), 5.00 (s, 1H_B, H₅).

6. Préparation des aldéhydes

C₁₈H₃₀O₆

342.44

1,2:5,6-di-O-cyclohexylidène-d-mannitol^[22]

Méthode a

Le d-mannitol (10 g, 0.054 mol) est mis en suspension dans la cyclohexanone (250 mL) et on y ajoute le chlorure de zinc anhydre (60 g, 0.44 mol) à température ambiante, avec une agitation magnétique vigoureuse. Après une nuit, on verse la solution, devenue limpide et orange-marron, dans un bécher disposé dans un bain eau/glace, contenant 300 mL d'éther éthylique et une solution de carbonate de potassium (70 g, 0.5 mol) dans 70 mL d'eau, le tout sous agitation magnétique. Un précipité blanc se forme et on décante la phase éthérée que l'on lave deux fois par une solution de soude à 5%. On évapore à sec, sous 1 torr, pour éliminer la cyclohexanone, puis le produit brut est redissous avec 250 mL d'hexane au reflux. Le gel obtenu est essoré, puis séché sous vide pour donner 14 g, 74% du produit sous forme d'une poudre blanche. Le produit parait pur en RMN, mais en ccm il forme une traînée à la différence du produit obtenu par la méthode b, qui fait une tache bien ronde.

Spectre de masse, m/z = 360, 343.

RMN ¹H (CDCl₃) : 1.35-1.70 (10H, m, cyclohexyle), 2.70 (1H, d, J_OH,3= 6.5, OH), 3.75 (1H, m, H₃), 3.97 (1H, dd, J_1a,1b = 8.4, J_1a,2= 5.5, H_1a), 4.12 (1H, dd, J_1a,1b = 8.4, J_1b,2= 6.2, H_1b), 4.19 (1H, m, H₂).

Méthode b

Dans un bicol muni d'un thermomètre, 30 g (0.165 mol) de mannitol (séché au dessiccateur, sur P₂O₅) en suspension dans la diméthylformamide (600 mL) sont portés à 0°C (température de la solution) grâce à un mélange sel/glace. On ajoute alors le 1,1-diméthoxy-cyclohexane (50 mL), puis l'acide camphosulfonique 2 g. Après contrôle en ccm (R_f^1/2{a} = 0.7, R_f^1/2{b} = 0.5) on rajoute 30 mL de 1,1-diméthoxy-cyclohexane, en trois portions, sur une période de 2 h, en laissant remonter à température ambiante (18°C); le milieu devient alors limpide. Après 5 h, on ajoute 7 g de carbonate de potassium, et on laisse neutraliser la nuit, sous agitation. On filtre et on évapore la DMF (P < 1 mmHg, 40°, 1 h). Le sirop obtenu (73 g) est filtré sur silice en éluant avec cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/1, pour enlever les traces résiduelles de DMF, difficiles à évaporer. Le produit obtenu forme un gel dans les solvants usuels, on le sèche sous vide pendant 48 h, pour obtenir 46.6 g, 82%, de produit en poudre blanche, contaminé par environ 10% de b^[23], qui reste inchangé lors de la coupure au periodate de a; on le retrouvera dans le culot de distillation, sous la forme d'un solide blanc.

C₉H₁₄O₃

170.21

1,2-O-cyclohexylidène-d-glycéraldéhyde^[24] (34)

Le 1,2:5,6-di-O-cyclohexylidène-d-mannitol (5 g, 14.6 mmol) est dissous dans 60 mL de tétrahydrofurane et on ajoute cette solution au mélange suivant : periodate de sodium (3.2 g, 15 mmol), eau (10 mL), THF (15 mL). On laisse agiter une heure à température ambiante, puis, après contrôle en ccm, R_f^2/1{diol} = 0.22, R_f^2/1{34} = 0.34, on dilue le milieu avec de l'éther éthylique, puis on filtre sur verre fritté. On évapore le THF et on extrait deux fois avec 40 mL de dichlorométhane. On lave la phase organique avec de l'eau. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre au rotavapor; le produit est distillé sous pression réduite. E_0.5= 61-64°C (litt.^[25] E_0.8= 65°C); 3.755 g; 76%; [a]_D +58° (c 4.34, benzène).

Le produit 34 se conserve quelques mois au congélateur, on le distille avant usage.

RMN ¹H (C₆D₆) : 1.41 (2H, m, cyclohexyle), 1.65 (8H, m, cyclohexyle), 4.09 (1H, dd, J_2,3a = 4.8, J_3a,3b = 8.7, H_3a), 4.17 (1H, dd, J_3a,3b = 8.7, J_2,3b= 7.0, H_3b), 4.39 (1H, ddd, J_2,3b = 7.0, J_2,3a = 4.8, J_1,2= 2.1, H₂), 9.73 (1H, d, J_1,2= 2.1, H₁).

C₂₈H₃₀O₆

462.55

méthyl-6-aldéhydo-2,3,4-tri-O-benzyl-a-d-gluco-pyranuloside^[26]^,^[27] (13)

Dans un tricol équipé de deux ampoules à addition isobare, sous atmosphère d'argon, on dissous le chlorure d'oxalyle (2.4 mmol, 0.22 mL) dans 10 mL de dichlorométhane anhydre. A 60°C, sous agitation magnétique, on additionne le diméthylsulfoxyde (4.7 mmole, 0.37 mL). Après 2 min, on ajoute, goutte à goutte, sur une période de 5 min, le méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a-d-glucopyranoside (2.2 mmole, 1 g) en solution dans 3 mL de dichlorométhane anhydre. Après 15 min d'agitation à 60°C, on ajoute 1.5 mL de triéthylamine, puis le milieu est conduit à température ambiante. On vérifie par ccm que l'alcool de départ a disparu, R_f^1/1{alcool} = 0.45, R_f^1/1{13} = 0.35. On ajoute alors 10 mL d'eau, on décante, et on extrait la phase aqueuse par 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique diluée (1%), puis deux fois à l'eau; on sèche sur sulfate de magnésium et le dichlorométhane est distillé sous pression réduite; masse (brut) = 836 mg; rendement = 84%.

RMN ¹H 250 MHz (C₆D₆) : 3.00 (s, 3H, OCH₃), 3.37 (dd, 1H, J_2,3 = 9.5, J_2,1 = 3.3, H₂), 3.51 (dd, 1H, J_4,3 = 8.7, J_4,5 = 10, H₄), 4.03 (dd, 1H, J_6,5 = 1.2, J_5,4 = 10, H₅), 4.17 (dd, 1H, J_2,3 = 9.5, J_4,3 = 8.7, H₃), 4.55 (d, 1H, J_2,1 = 3.3, H₁), 4.37, 4.49 (AB, 2H, J = 12, OCH₂Ph), 4.59, 4.79 (AB, 2H, J = 11, OCH₂Ph), 4.75, 4.94 (AB, 2H, J = 11.3, OCH₂Ph), 9.49 (d, 1H, J_6,5 = 1.2, H₆)

C₁₂H₁₈O₆

258.27

1,2:3,4-di-O-isopropylidène-a-d-galacto-hexodialdo-1,5-pyranose^[28] (10)

Dans un tricol équipé d'une ampoule à addition isobare et d'un thermomètre, sous atmosphère d'argon, on dissous le chlorure d'oxalyle (0.4 mL) dans 10 mL de dichlorométhane anhydre. A 60°C, sous agitation magnétique, on additionne le diméthylsulfoxyde goutte à goutte (0.65 mL). Après 2 min, on ajoute, goutte à goutte, sur une période de 5 min, le 1,2:3,4-di-O-isopropylidène-a-d-galactopyranoside (3.84 mmole, 1 g) en solution dans 4 mL de dichlorométhane anhydre. Après 15 min d'agitation à 60°C, on ajoute 3.35 mL de diisopropyléthylamine, puis le milieu est conduit à température ambiante. On vérifie par ccm que l'alcool de départ a disparu : R_f^1/1{alcool} = 0.43, R_f^1/1{10} = 0.50. On ajoute alors 10 mL d'eau, on décante, et on extrait la phase aqueuse par 10 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées par une solution d'acide chlorhydrique diluée (1%), puis deux fois à l'eau; on sèche sur sulfate de magnésium et le dichlorométhane est distillé sous pression réduite.

Le produit est purifié par chromatographie éclair (5/2, cyclohexane/acétate d'éthyle), 800 mg, rendement = 81%. Alternativement, le produit peut être distillé sous vide au four à boules, E_0.01 = 145°C, 1.493 g, 75% (à partir de 2 g d'alcool). Quelque soit la méthode utilisée pour la purification de l'aldéhyde, sa pureté ne dépasse pas 80-90% en RMN ¹H.

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃) : 1.32 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s, 3H, CH₃), 1.44 (s, 3H, CH₃), 1.54 (s, 3H, CH₃), 4.19 (d, 1H, J_5,4 = 1.9, H₅), 4.39 (dd, 1H, J_2,3 = 2.2, J_2,1 = 4.9, H₂), 4.60 (dd, 1H, J_2,3 = 2.2, J_4,3 = 7.7, H₃), 4.65 (dd, 1H, J_4,3 = 7.7, J_4,5 = 1.9, H₄), 5.67 (d, 1H, J_2,1 = 4.9, H₁), 9.62 (s, 1H, H₆)

7. Condensations sur le benzaldéhyde

C₁₉H₂₆O₅

334.41

2-(t-butyl)-5-(1'-phényl-1'-pivaloxy-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (56)

Préparer à 0°C, une solution de LDA, en ajoutant une solution de n-butyl-lithium dans l'hexane (4.35 mL, 7.14 mmol) à une solution de diisopropyl-amine (1 mL, 7.14 mmol) dans 40 mL de THF. Refroidir à 78°C, puis ajouter goutte à goutte, 35 (0.935 g, 6.49 mmol) en solution dans 10 mL de THF. Additionner le benzaldéhyde (0.66 mL, 6.49 mmol), puis le chlorure de pivaloyle (0.88 mL, 7.14 mmol) et après un quart d'heure à 78°C ajouter 30 mL d'une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium. Evaporer le THF, puis extraire avec deux fois 50 mL d'éther, laver avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une saturée de chlorure de sodium, sécher sur sulfate de magnésium et chasser l'éther à l'évaporateur rotatif : 1.83 g de produit brut (sirop). Une chromatographie éclair (15/1 cyclohexane/acétate d'éthyle) permet d'isoler les produits de condensation (R_f^13/1{56B} = 0.46, R_f^13/1{56A} = 0.38, R_f^13/1{56C} = 0.32); 1.085 g, 50%.

Rapport des diastéréoisomères calculé en RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃) 56A : 56B : 56C = 42 : 37 : 21, pureté = 90% : 0.70 (s, 9H_C, C(CH₃)₃), 0.91 (s, 9H_B, C(CH₃)₃), 0.95 (s, 9H_A, C(CH₃)₃), 1.25 (s, 9H_A, COC(CH₃)₃), 1.27 (s, 9H_C, COC(CH₃)₃), 1.28 (s, 9H_B, COC(CH₃)₃), 4.59 (dd, 1H_A, J_5,1'= 2.7, J_5,2= 1.7, H₅), 4.63 (dd, 1H_C, J_5,1'= 3, J_5,2= 1.3, H₅), 4.69 (dd, 1H_B, J_5,1'= 2.5, J_5,2= 1.9, H₅), 4.85 (d, 1H_B, J_2,5= 1.9, H₂), 5.10, (d, 1H_C, J_2,5= 1.3, H₂), 5.37 (d, 1H_A, J_2,5= 1.7, H₂), 6.03 (d, 1H_A, J_5,1'= 2.7, H_1'), 6.07 (d, 1H_B, J_5,1'= 2.5, H_1'), 6.18 (d, 1H_C, J_5,1'= 3, H_1'), 7.30-7.60 (m, 5H, H_arom).

Dans une autre expérience similaire à -78°C, avec 35 (0.963 g, 6.68 mmol), que l'on ajoute à une solution de LDA dans le THF-hexane (7.68 mmol, 12 mL), on ajoute le benzaldéhyde (0.72 mL, 7.2 mmol), puis le NH₄Cl. Parmi les nombreux produits de la réaction (ccm), un produit cristallise dans le produit brut après traitement usuel, et évaporation. On le recristallise dans le cyclohexane et l'acétate d'éthyle. Rf^5/1{54} = 0.36, spectre de masse, m/z : 392 (M+18), 374 (M). Masse molaire calculée pour C₁₉H₃₄O₇ : 374.47.

RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃) : 0.86, 0.99, 1.01 (3s, 9H:9H:9H, 3 C(CH₃)₃), 2.31 (s, 1H, OH_g), 3.62 (d, 1H, J = 9, H_f), 3.75 (s, 1H, H_e), 4.28 (d, 1H, J = 9, H_c), 4.69 (d, J = 1, H_b), 4.94 (s, 1H, H_d), 5.41 (d, J = 1, H_a). RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃ + CCl₃CONCO) : 0.87, 0.95, 1.07 (3s, 9H:9H:9H, 3 C(CH₃)₃), 3.55 (d, 1H, J = 1, H_e), 4.54 (dd, 1H, J = 10, J = 1, H_c), 4.56 (d, J = 1, H_b), 4.96 (s, 1H, H_d), 5.14 (d, 1H, J = 10, H_f), 5.37 (d, J = 1, H_a), 8.29 (s, 1H, CCl₃CONHCO). RMN ¹³C (62.9 MHz, (CD₃)₂CO) : 23.54, 24.31, 28.98 (3Q, 3C(CH₃)₃), 35.35, 35.38, 35.55 (3S, 3C(CH₃)₃), 75.92, 78.36, 79.42 (3D, CH_f, CH_c, CH_b), 104.18 (S, COH_d), 109.71, 111.42 (2D, CH_e, CH_a), 170.0 (S, C=O), 206.29 ((CD₃)₂CO).

C₁₅H₂₀O₄

264.30

2-(t-butyl)-5-(1'-hydroxy-1'-phényl-méthyl)-2-méthyl-1,3-dioxolan-4-one (57)

On ajoute, sous atmosphère d'argon, à 0°C, une solution de n-butyl-lithium 1.6 mol.L^-¹ dans l'hexane (7.2 mmole, 4.5 mL) à une solution de diisopropylamine (7.2 mmole, 1 mL) dans 5 mL de THF et 20 mL d'hexane. On refroidit à 78°C, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 36 (6 mmole, 1 g) dans 9 mL de THF. Après 10 min à 78°C on ajoute le benzaldéhyde (7.58 mmole, 0.8 g). Après contrôle en ccm, R_f^3/1{57a} = 0.5, R_f^3/1{57b} = 0.45, on traite par 30 mL d'une solution aqueuse demi-saturée de chlorure d'ammonium et 30 mL d'éther. On décante et on extrait à deux reprises par 50 mL d'éther, puis on lave à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on chasse l'éther à l'évaporateur rotatif. Le produit brut (1.74 g) obtenu après séchage sous vide au dessiccateur est analysé en RMN ¹H, ¹³C et spectrométrie de masse.

Spectre de masse, m/z = 282, 265

RMN ¹³C (CDCl₃) : 19.63, 21.53, 21.81, 24.56, 24.59, 24.61, 38.22, 40.43, 40.44, 72.92, 73.16, 74.52, 76.52, 80.10, 80.15, 116.68, 117.42, 117.62, 126.94, 127.09, 127.20, 128.43, 128.50, 128.54, 128.61, 129.14, 129.91, 138.37, 138.75, 139.64, 171.41, 171.98, 173.01.

RMN ¹H (CDCl₃) (rapport des diastéréoisomères estimé sur le spectre =
57A : 57B : 57C = 47 : 30 : 23) : 0.96 (s, 9H_A, C(CH₃)₃), 0.97 (s, 9H_C, C(CH₃)₃), 0.98 (s, 9H_B, C(CH₃)₃), 1.20 (s, 3H_A, CH₃), 1.44 (s, 3H_C, CH₃), 1.54 (s, 3H_B, CH₃), 2.56 (d, 1H_B, J_1',OH = 6.3, OH_B), 2.84 (s, 1H_A, OH_A), 3.53 (s, 1H_C, OH_C), 4.40 (d, 1H_C, J_5,1' = 7.5, H_5C), 4.59 (d, 1H_B, J_5,1' = 2.7, H_5B), 4.63 (d, 1H_A, J_5,1' = 4.4, H_5A), 4.93 (d, 1H_C, J_5,1' = 7.5, H_1'C), 5.04 (m, 1H_B+1H_A, H_1'A,H_1'B), 7.30-7.50 (m, 5(H_A+H_B+H_C), H_arom.).

Le produit est purifié par chromatographie éclair, Rf^7/1{57a} = 0.30, Rf^7/1{57b} = 0.25. 57a cristallise, on constate en RMN ¹H que c'est le diastéréoisomère 57B; on le recristallise dans l'hexane pour obtenir des cristaux blancs, F = 33°C. On vérifie de même que 57b contient les deux isomères 57A et 57C. L'isomère 57A cristallise, et peut-être obtenu pur par une recristallisation dans l'hexane, F = 59°C. Masse de produit chromatographié = 1.20 g, 76%.

Analyse élémentaire (mélange d'isomères, chromatographié), calculée C 68.16%, H 7.63%, trouvée C 68.05%, H 7.73%.

Corrélations avec les acides thréo et érythro-3-phényl-glycériques :

La stéréochimie du composé 57B est confirmée par hydrolyse à température ambiante, en solution dans l'acide trifluoroacétique aqueux. On évapore à sec après 0.5 h. La RMN ¹H du produit cristallin brut dissous dans l'acétone-d₆est conforme avec celle décrite pour l'acide dl-thréo-3-phényl-glycérique^[29].

La stéréochimie des composés (en mélange) 57A et 57C est confirmée par hydrolyse à température ambiante, en solution dans l'acide trifluoroacétique aqueux. On évapore à sec après 0.5 h. La RMN ¹H, dans l'acétone-d₆, du solide blanc obtenu (F = 120-121°C, litt. F = 122°C),est conforme avec celle décrite pour l'acide dl-érythro-3-phényl-glycérique²⁹.

C₂₀H₂₈O₅

348.44

2-(t-butyl)-2-méthyl-5-(1'-phényl-1'-pivaloxy-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (58)

Méthode a

On ajoute, sous atmosphère d'argon, à 0°C, une solution de n-butyl-lithium dans l'hexane (3.2 mmole, 2 mL) à une solution de diisopropylamine (3.3 mmole, 0.46 mL) dans 20 mL de THF. On refroidit à 78°C, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 36 (3 mmole, 0.475 g) dans 10 mL de THF; puis on ajoute la N,N,N',N'-tétraméthyl-éthylènediamine (0.5 mL, 3.2 mmol). Après 10 min à 78°C on ajoute le benzaldéhyde (3.3 mmole, 0.335 mL), puis le chlorure de pivaloyle (0.41 mL, 3.3 mmol). Après contrôle en ccm, R_f^9/1{58A} = 0.38, R_f^9/1{58B+58C} = 0.32, on traite par 30 mL d'une solution aqueuse demi-saturée de chlorure d'ammonium. On évapore le THF et on extrait à deux reprises par 50 mL d'éther, puis on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on chasse l'éther à l'évaporateur rotatif. Le produit brut obtenu après séchage sous vide au dessiccateur est analysé en RMN. Spectre de masse, m/z : 366 (100, M+18).

RMN ¹H (CDCl₃) (rapport des diastéréoisomères estimé sur le spectre, 58A : 58B : 58C = 43 : 32 : 25, pureté > 95%) : 0.83 (s, 9H_C, C(CH₃)₃), 0.96 (s, 9H_A, C(CH₃)₃), 0.97 (s, 9H_B, C(CH₃)₃), 1.00 (s, 3H_A, CH₃), 1.24 (s, 9H_B, COC(CH₃)₃), 1.26 (s, 9H_C, COC(CH₃)₃), 1.28 (s, 9H_A, COC(CH₃)₃), 1.45 (s, 3H_B, CH₃),1.62 (s, 3H_C, CH₃), 4.65 (d, 1H_B, J_5,1' = 2.8, H_5B), 4.68 (d, 1H_C, J_5,1' = 3.6, H_5C), 4.75 (d, 1H_A, J_5,1' = 2.5, H_5A), 5.98 (d, 1H_C, J_5,1' = 2.8, H_1'B), 6.09 (d, 1H_C, J_5,1' = 2.5, H_1'A), 6.15 (d, 1H_C, J_5,1' = 3.6, H_1'C), 7.30-7.50 (m, 5(H_A+H_B+H_C), H_arom.).

Le produit majoritaire est isolé par chromatographie éclair (11/1 cyclohexane/acétate d'éthyle) : R_f^11/1{58A} = 0.28, 0.33 g, 34%, le produit cristallise, on le recristallise dans l'hexane, 201 mg, F = 78°C, ds > 99%; R_f^11/1{58B+58C} = 0.21, 0.623 g, 64%, et recouvrement avec 58A. Ce produit cristallise aussi, et on obtient dans l'éthanol aqueux, des cristaux de 58B, F = 75-79°C, ds = 95% (RMN ¹H). Une seconde recristallisation dans l'éthanol 95° fourni le produit pur, F = 110-111.5°C. Masse de produit chromatographié = 0.953 g, 91%.

Analyse élémentaire : calculée C 68.94%, H 8.10%; trouvée C 68.80%, H 8.15%

Méthode b

A une solution de 57B (0.378 mmole, 100 mg) dans 0.5 mL de pyridine, on ajoute le chlorure de pivaloyle (0.406 mmole, 0.05 mL), et la diméthylaminopyridine (0.3 mmole, 37 mg). On laisse chauffer pendant une semaine à 50°C, en contrôlant régulièrement en ccm, R_f^30/1{58B} = 0.3, R_f^30/1{57B} = 0.05, on ajoute du solvant et des réactifs si nécessaire. On évapore à sec, puis le résidu est dissous dans 10 mL de dichlorométhane, et lavé à deux reprises par 10 mL d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, puis on chasse le dichlorométhane à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie éclair (cyclohexane/acétate d'éthyle = 30/1), on isole 58B, 52 mg, 40% et 57B, 35 mg. On constate sur plaque des produits de dégradation à R_f = 0, alors que la réaction n'évoluait plus; la présence de produits visibles en UV, de R_f supérieur à celui de 58B, laisse penser que la formation de produits de crotonisation limite le rendement de la réaction. Le produit est identifié avec celui produit par la méthode a.

RMN ¹³C (CDCl₃) : 21.665, 24.518, 27.086, 38.823, 40.529, 73.708, 78.773, 117.194, 127.418, 128.499, 128.645, 136.108, 170.29, 176.80.

C₁₉H₂₆O₅

334.41

2,2-diéthyl-5-(1'-phényl-1'-pivaloxy-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (60)

Préparer à 0°C, une solution de LDA, en ajoutant une solution de n-butyl-lithium dans l'hexane (4.35 mL, 7.14 mmol) à une solution de diisopropylamine (1 mL, 7.14 mmol) dans 40 mL de THF. Refroidir à 78°C, puis ajouter goutte à goutte 38 (0.935 g, 6.49 mmol) en solution dans 10 mL de THF. Additionner le benzaldéhyde (0.66 mL, 6.49 mmol), puis le chlorure de pivaloyle (0.88 mL, 7.14 mmol) et laisser remonter à température ambiante; ajouter 30 mL d'une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium. Evaporer le THF, puis extraire avec deux fois 50 mL d'éther, laver avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, sécher sur sulfate de magnésium et chasser l'éther à l'évaporateur rotatif : 2.02 g de produit brut (sirop). Une chromatographie éclair (15/1, cyclohexane/acétate d'éthyle) permet de séparer les deux produits de condensation : 60A (anti), 1.082 g, 50%, R_f^10/1{60A} = 0.40, 60B (syn), 0.389 g, 18%, R_f^10/1{60B} = 0.29, recouvrement 0.114 g, 5%, masse totale 1.58 g, 73%. Spectre de masse, m/z = 352, 335.

60A cristallise, on le recristallise dans l'hexane, F = 44°C, analyse élémentaire : calculée C 68.24%, H 7.84%; trouvée C 68.23%, H 7.83%.

Rapport des diastéréoisomères calculé en RMN ¹H, 60A : 60B = anti : syn = 74 : 26.

Spectre de l'isomère 60A (CDCl₃) : 0.72 (3H, t, J = 7.8, CH₃), 0.91 (3H, t, J = 7.4, CH₃), 1.26 (9H, s, C(CH₃)₃), 1.18-1.50 (2H, m, CH₂), 1.75 (2H, q, J = 7.4, CH₂), 4.75 (1H, d, J = 3.1, H₅), 6.10 (1H, d, J = 3.1, H_1'), 7.30-7.43 (5H, m, H_arom). Spectre de l'isomère 60B (CDCl₃) : 0.90 (3H, t, J = 7.4, CH₃), 1.05 (3H, t, J = 7.6, CH₃), 1.22 (9H, s, C(CH₃)₃), 1.78 (2H, q, J = 7.4, CH₂), 1.93 (2H, m, J = 7.6, CH₂), 4.67 (1H, d, J = 2.6, H₅), 6.03 (1H, d, J = 2.6, H_1'), 7.25-7.42 (5H, m, H_arom).

Dans une autre expérience similaire à la précédente, mais sans ajouter de chlorure de pivaloyle, les aldols 59A et 59B sont isolés par chromatographie, en éluant avec le mélange cyclohexane, acétate d'éthyle : 3/1. R_f^3/1{59B} = 0.32, R_f^3/1{59A} = 0.26.

Spectre de l'isomère 59A (CDCl₃) : 0.87 (3H, t, J = 7.6, CH₃), 0.92 (3H, t, J = 7.4, CH₃), 1.63 (2H, m, CH₂), 1.77 (2H, q, J = 7.4, CH₂), 3.20 (d, 1H, OH, J = 2.7), 4.55 (1H, d, J = 5.9, H₅), 4.95 (1H, d, J = 2.7, J = 5.9, H_1'), 7.30-7.50 (5H, m, H_arom). Spectre de l'isomère 59B (CDCl₃) : 0.94 (3H, t, J = 7.5, CH₃), 1.00 (3H, t, J = 7.5, CH₃), 1.81 (2H, q, J = 7.5, CH₂), 1.89 (2H, m, J = 7.5, CH₂), 2.60 (d, 1H, OH, J = 6.7), 4.62 (1H, d, J = 2.6, H₅), 5.12 (1H, dd, J = 2.6, J = 6.7, H_1'), 7.30-7.47 (5H, m, H_arom).

La stéréochimie du composé 59B est confirmée par hydrolyse à température ambiante, en solution dans l'acide trifluoroacétique aqueux. On évapore à sec après 0.5 h. La RMN ¹H du produit brut, dissous dans l'acétone d₆, est conforme avec celle décrite pour l'acide dl-thréo-3-phényl-glycérique²⁹.

C₂₇H₂₆O₅

430.50

(5S,1'S / 5R,1'R)-2,2-diphényl-5-(1'-hydroxy-1'-phényl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (61A), (5S,1'S / 5R,1'R)-2,2-diphényl-5-(1'-phényl-1'-pivaloxy-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (62A), (5S,1'R / 5R,1'S)-2,2-diphényl-5-(1'-phényl-1'-pivaloxy-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (62B)

Préparer à 0°C, une solution de LDA, en ajoutant une solution de n-butyl-lithium 1.91M dans l'hexane (1.2 mL, 1.1 éq., 2.3 mmol) à une solution de diisopropylamine (0.34 mL, 1.15 éq., 2.4 mmol) dans 15 mL de THF. Refroidir à 78°C, puis ajouter goutte à goutte, 39 (0.5 g, 2.08 mmol, 1 éq.) en solution dans 10 mL de THF. Additionner ensuite le benzaldéhyde (0.22 mL, 1.04 éq., 2.16 mmol) à cette température. Un contrôle en ccm, permet de mettre en évidence la susceptibilité des aldols de se décomposer par rétroaldolisation (R_f^7/1{61B} = 0.35, R_f^7/1{61A} = 0.30). On ajoute alors le chlorure de pivaloyle (0.26 mL, 2.5 mmol) et on laisse 1 h, toujours à 78°C. Ajouter 30 mL d'une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium. Evaporer le THF, puis extraire avec deux fois 50 mL d'éther, laver avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, sécher sur sulfate de magnésium et chasser l'éther à l'évaporateur rotatif : 0.84 g (102%) de produit brut (sirop incolore). L'examen du spectre RMN ¹H de ce produit brut, montre la présence d'uniquement trois produits, 61A, 62A et 62B dans le rapport respectif de 39 : 44 : 17 (rendement quantitatif, l'excès de masse est du à une trace de THF).

Une chromatographie éclair (15/1 cyclohexane/acétate d'éthyle) permet de séparer les deux produits pivaloylés (le produit 61A se décomposera sur la colonne) : 62A, 0.301 g, 34%, R_f^7/1{62A} = 0.48; 62B+62A (79/21), 0.195 g, 9.4%, R_f^7/1{62B} = 0.39; masse totale 0.496 g, 55.4%. 62A cristallise, on le recristallise dans l'hexane, 235 mg, F = 100-102°C. Analyse élémentaire (62A) : calculée C 75.33%, H 6.09%; trouvée C 75.35%, H 6.26%.

Spectre de masse, m/z = 448, 431, 249, 200, 183.

RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) : 61A, 3.05 (1H, d, J_OH,1' = 5.5, OH),4.56 (1H, d, J_5,1' = 3.1, H₅), 5.13 (1H, dd, J_5,1' = 3.1, J_OH,1' = 5.5, H_1'), 7.30-7.43 (15H, m, H_arom.).62A, 4.75 (1H, d, J = 3.1, H₅), 6.10 (1H, d, J = 3.1, H_1'), 7.30-7.43 (15H, m, H_arom.). 62B, 4.67 (1H, d, J = 2.6, H₅), 6.03 (1H, d, J = 2.6, H_1'), 7.25-7.42 (15H, m, H_arom.)_.

C₁₁H₁₈BF₃O₃S

298.12

Triflate de di-cyclopentyl-borane

On prépare, sous atmosphère d'argon, dans un tube de Schlenk, une solution de cyclopentène (0.15 mol, 10.218 g, 13.2 mL) dans 10 mL de THF et on la refroidit à l'aide d'un bain d'eau glacée. On y ajoute ensuite, lentement, le diméthylsulfure-borane (10 mol.L^-¹, 0.05 mol, 5 mL) et on laisse agiter pendant 2.5 h à température ambiante. On évapore à sec (P < 1mmHg, température ambiante) pour obtenir le tricyclopentylborane^[30] qui fond à une température légèrement supérieure à 0°C.

On dissous ce composé dans 20 mL de dichlorométhane anhydre et on y ajoute goutte à goutte l'acide trifluorométhanesulfonique (4mL, 0.045 mol) en maintenant le milieu à température ambiante à l'aide d'un bain d'eau froide. Après une nuit d'agitation, la solution devenue jaune d'or, est concentrée sous vide à température ambiante, puis cannulée dans un appareil à distiller équipé d'un récipient de réception muni d'un robinet latéral, et préalablement taré, bouché par un septum, sous argon. E_1.5= 84°C (litt^[31] E₁= 70-72°C), 13.081 g, 88% par rapport au BH₃.Me₂S. Le produit est un liquide incolore. On ajoute 44 mL de dichlorométhane anhydre de façon à obtenir une solution 1M, prête à emploi. Après 6 mois au réfrigérateur, la solution prend une couleur marron.

C₂₁H₂₄O₅

356.42

2,2-diéthyl-5,5-di-(1'-hydroxy-1'-phényl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (77)

Une solution de 2,2-diéthyl-1,3-dioxolan-4-one (0.434 g, 3.01 mmol) et de diisopropyléthylamine (0.468 mL, 6.5 mmol) dans l'éther anhydre (5 mL) est portée à 78°C, puis, on y ajoute la solution commerciale de triflate de dibutylborane dans le dichlorométhane (6 mL, 6 mmol). On laisse le milieu remonter à 0°C une heure et on refroidit à nouveau à 78°C pour ajouter le benzaldéhyde (0.31 mL, 3 mmol). On laisse remonter à 0°C pour 1 h, puis on ajoute à 0°C, du tampon phosphate (pH = 7), 1 mL, du méthanol, 5 mL, de l'eau oxygénée 30%, 2 mL. Après 0.5 h à température ambiante, on dilue avec de l'eau, puis on évapore le méthanol. On extrait avec de l'éther et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Sécher sur sulfate de magnésium et évaporer. On constate en ccm l'absence des aldols 59, par comparaison avec les authentiques.

Une chromatographie éclair (3/1, cyclohexane/acétate d'éthyle) permet d'isoler les produits de polycondensation 77, qui coprécipitent en une poudre blanche (F = 115°C) après recristallisation dans le mélange éther / hexane. Spectre de masse, m/z : 374 (M+18), 268 (M+18-106), 250 (M-106).

Spectre RMN ¹H (CDCl₃, 200 MHz) : 0.74 (t, 6H_A, J = 7.4, CH₂CH₃), 0.98 (t, J = 7.4, 2CH₂CH₃), 1.25-1.40 (m, 2CH₂CH₃), 1.95, 2.23 (2q, CH₂CH₃), 5.45 (s, 2H, H_1'), 7.23-7.58 (m, H, H_arom).

Spectre RMN ¹H (CDCl₃ + CCl₃CONCO, 200 MHz) : 0.83-1.0, 1.24-1.41, 1.84-2.14 (3m, 4H, 2CH₂CH₃), 0.78, 1.01 (2t, 6H, J = 7.4, 2CH₂CH₃), 4.90, 6.25 (2d, 1:1, J = 3, ?), 6.06, 6.24 (2s, 1:2, H_1') 7.19-7.61 (m, 10H, H_arom), 8.43, 8.51, 8.56 (3s, 2H, 1:2:1, 3CCl₃CONHCO).

C₂₄H₃₈O₅

396.48

2,2-diméthyl-4,6-diphényl-1,3-dioxane-5-spiro-5'-(2',2'-diéthyl-1',3'-dioxolan-4'-one) (78)

On dissous 25 mg (0.07 mmol) du produit précédent dans la DMF (0.3 mL), puis on y ajoute le 2,2-diméthoxypropane en excès (2 gouttes), puis une pointe de spatule d'acide camphosulfonique, on chauffe vers 100°C, sous un vide léger, pendant trois heures. On note en ccm, que le produit de R_f^10/1{78B+78C} = 0.43, apparait avant le produit de R_f^10/1{78A} = 0.54, qu'il reste du produit de départ, mais une couleur jaune apparait avec des produits plus polaires. On ajoute 0.2 mL de pyridine, puis on évapore à sec. On reprend dans le dichlorométhane, puis on lave avec des solutions d'acide chlorhydrique et de bicarbonate de sodium. Les deux groupes de produits sont isolés par chromatographie, en éluant avec le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle : 25/1. On obtient 17 mg, 61%, d'acétonides 78 et 7.5 mg de produit de départ, 30%, où l'isomère majoritaire est devenu minoritaire.

a) 10 mg, cristaux blancs, méso-78A, spectre de masse, m/z : 414, 397, 356, 339, 250, 232. Spectre RMN ¹H, (CDCl₃, 200 MHz), 0.04 à +0.13 (m, 4H, 2CH₂CH₃), 0.35 (t, 6H, J = 7.4, 2CH₂CH₃), 1.73 (s, 6H, C(CH₃)₂), 5.45 (s, 2H, H_1'), 7.27 (s, CHCl₃), 7.30-7.40 (m, 10H, H_arom).

b) 7 mg, cristaux blancs, spectre de masse, m/z : 414, 397, 356, 339, 250, 232, 221. Spectre RMN ¹H, (CDCl₃, 250 MHz), deux conformères A/B = 2/1 de l'isomère dissymétrique dl-78, à interconversion lente à température ambiante ? : 0.92 (t, ~2H_A+B (!), J = 7.4, 2CH₂CH₃), 1.02, 1.05 (2s, 6H_B, C(CH₃)₂), 1.20, 1.45 (2s, 6H_A, C(CH₃)₂), 1.74-2.05 (m, 4H, 2CH₂CH₃), 4.73 (2s, 2H_B, H_1'), 5.22 (s, 1H_A, H_1'), 5.51 (s, 1H_A, H_1'), 7.23-7.50 (m, 10H, H_arom). On note aussi la présence de signaux minoritaires attribués à l'autre isomère méso : 0.46 (m, 10H, 2CH₂CH₃), 5.13 (s, 2H, H_1').

C₁₄H₁₈O₄C₂₁H₂₄O₅

250.29 356.42

2-(t-butyl)-5-(1'-hydroxy-1'-phényl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (55)
2-(t-butyl)-5,5-di-(1'-hydroxy-1'-phényl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (79)

Une solution de 2-(t-butyl)-1,3-dioxolan-4-one 35 (0.72 g, 5 mmol) et de diisopropyléthylamine (1.13 mL, 6.5 mmol) dans le dichlorométhane anhydre (5 mL) est portée à 78°C, puis, on y ajoute la solution de triflate de dicyclopentylborane dans le dichlorométhane (6 mL, 6 mmol). On laisse le milieu remonter à 0°C une demi-heure et on refroidit à nouveau à 78°C pour ajouter le benzaldéhyde (0.61 mL, 6 mmol). On laisse remonter à 0°C puis on laisse à 4°C pendant 14 h, puis on ajoute à 0°C du méthanol, 15 mL; du tampon phosphate (pH = 7), 2 mL; de l'eau oxygénée 30%, 5 mL. Après contrôle en ccm (cyclohexane/acétate d'éthyle = 6/1), on dilue avec de l'eau, puis on évapore le méthanol; on extrait avec du dichlorométhane et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Sécher sur sulfate de magnésium, évaporer et sécher au dessiccateur pour prendre le spectre RMN du produit brut (0.734 g). Rapport des diastéréoisomères estimé en RMN ¹H 250 MHz, 55A : 55B : 55C= 50 : 25 : 25, on voit aussi, au moins deux isomères de 79, dans la proportion approximative 2/1.

Une chromatographie éclair (33/10 cyclohexane/acétate d'éthyle) permet d'isoler les produits de condensation.

a) R_f^3/1 = 0.36, 66 mg, 5.3%, isomères 55A : 55B = 2 : 1 (ce mélange cristallise, une recristallisation dans l'hexane et l'acétate d'éthyle donne l'isomère 55A, F = 105°C, analyse élémentaire : calculée C 67.18%, H 7.25%; trouvée C 67.14%, H 7.24%).

RMN ¹H (CDCl₃), 55A : 1.00 (s, 9H, C(CH₃)₃), 2.56 (s, 1H, OH), 4.53 (dd, 1H, J_5,1'= 2.5, J_5,2= 1.15, H₅), 5.16 (m, 1H, H_1'), 5.19 (d, 1H, J_5,2= 1.15, H₂), 7.30-7.50 (m, 5H, H_arom). 55B : 0.92 (s, 9H, C(CH₃)₃), 2.60 (s, 1H, OH), 4.62 (dd, 1H, J_5,1'= 3.6, J_5,2= 1.25, H₅), 5.02 (d, 1H, J_5,2= 1.25, H₂), 5.12 (m, 1H, H_1'), 7.30-7.50 (m, 5H, H_arom).

b) R_f^3/1 = 0.28, 228 mg, produits 79A : 55C = 9 : 1, ce mélange cristallise, une recristallisation dans l'hexane et l'acétate d'éthyle donne l'isomère 79A, F = 136°C, 121.4 mg, 0.34 mmol, (6.8% par rapport à 35, 11.4% par rapport au benzaldéhyde), analyse élémentaire : calculée C 70.77%, H 6.79%; trouvée C 70.77%, H 6.84%. Spectre de masse, m/z : 374 (M+18), 250 (M-106).

RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃), 55C : 0.68 (s, 9H, C(CH₃)₃), 3.30 (d, 1H, J_OH,1'= 2.5, OH), 4.38 (dd, 1H, J_5,1'= 6.5, J_5,2= 1.13, H₅), 4.98 (dd, 1H, J_OH,1'= 2.5, J_5,1'= 6.5, H_1'), 5.17 (d, 1H, J_5,2= 1.13, H₂), 7.30-7.50 (m, 5H, H_arom). 79A : 0.89 (s, 9H, C(CH₃)₃), 2.63 (d, 1H, J_OH,1'= 2.5, OH), 2.76 (d, 1H, J_OH,1'= 2.5, OH), 4.71 (s, 1H, H₂), 5.13 (d, 1H, J_OH,1'= 2.5, H_1'), 5.27 (d, 1H, J_OH,1'= 2.5, H_1'), 7.36 (m, 6H, H_arom), 7.54 (m, 4H, H_arom).

Le produit 79A, bien qu'ayant un Rf assez élevé pour un diol, possède apparemment une grande affinité pour la silice et traîne beaucoup en fin de colonne. Il est ainsi difficile à séparer des autres isomères qui, bien qu'ayant un Rf inférieur, coéluent partiellement avec, R_f^3/1{79BCD} = 0.22; 187 mg.

C₂₆H₃₂O₅

424.54

2-(t-butyl)-2-méthyl-5-phényl-5-(1'-phényl-1'-pivaloxy-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (63)

Préparer une solution de LDA avec 1 mL de diisopropylamine en solution dans 40 mL de THF, et 4.35 mL de n-butyl-lithium en solution dans l'hexane dosé 1.64 mol.L^-¹. A 78°C, on ajoute goutte à goutte la (±)-2-(t-butyl)-2-méthyl-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one 41 (1.52 g, 6.49 mmol, mélange cis/trans) en solution dans 10 mL de THF. Ajouter ensuite le benzaldéhyde (0.66 mL), puis après 10 min, le chlorure de pivaloyle (0.88 mL). Après 15 min à 78°C, laisser remonter à température ambiante. Traiter par 20 mL d'une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium et évaporer le THF. Extraire par deux fois 50 mL d'éther, puis laver avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Sécher sur sulfate de magnésium et évaporer, puis sécher sous vide au dessiccateur pour obtenir 2.765 g, 100%, de produit brut, essentiellement pur en RMN ¹H 250 MHz. Rapport des diastéréoisomères estimé sur le spectre, 63A : 63B : 63C = 44 : 30 : 26. Une chromatographie éclair (cyclohexane/acétate d'éthyle : 25/1) donne 2.579 g, 94% de produit cristallin dont on obtient l'isomère 63A pur, 852 mg, 30%, par une recristallisation dans l'éther, F = 179-181°C. Analyse élémentaire, calculée C 73.56%, H 7.60%, trouvée C 73.66%, H 7.74%.

Spectre de masse, m/z = 442, 425, 424.

RMN ¹H (CDCl₃) : 0.82 (s, 9H_C, C(CH₃)₃), 0.84 (s, 9H_A, C(CH₃)₃), 1.01 (s, 9H_B, C(CH₃)₃), 1.11 (s, 9H_C, COC(CH₃)₃), 1.16 (s, 9H_B, COC(CH₃)₃), 1.20 (s, 3H_B, CH₃), 1.21 (s, 3H_C, CH₃), 1.24 (s, 9H_A, COC(CH₃)₃), 1.94 (s, 3H_A, CH₃), 5.97 (s, 1H_A, H_1'), 6.23 (s, 1H_C, H_1'), 6.29 (s, 1H_B, H_1'), 6.85-7.62 (s, 5(H_A+H_B+H_C), H_arom.).

C₂₁H₂₄O₄

340.42

2-(t-butyl)-2-méthyl-5-phényl-5-(1'-hydroxy-1'-phényl-méthyl)-1,3-dioxolan-4-one (64)

Une solution de (±)-2-(t-butyl)-2-méthyl-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one dl 41 (0.703 g, 3 mmol, cis/trans = 60/40) et de diisopropyléthylamine (0.57 mL, 3.3 mmol) dans l'éther anhydre (4 mL) est portée à 78°C, puis, on y ajoute la solution^[32] de triflate de dibutylborane dans le dichlorométhane (3 mL, 3 mmol). On laisse le milieu remonter à température ambiante une demi-heure et on refroidit à nouveau à 78°C pour ajouter le benzaldéhyde (0.305 mL, 3 mmol). On laisse remonter à température ambiante une demi-heure, puis on refroidit à 0°C le temps d'ajouter du méthanol, 3 mL; du tampon phosphate pH = 7, 3 mL; de l'eau oxygénée 30%, 1.5 mL. Après contrôle en ccm (cyclohexane/acétate d'éthyle = 6/1), on dilue avec de l'eau, puis on évapore le méthanol; on extrait avec de l'éther et on lave à l'eau. Sécher sur sulfate de magnésium, évaporer et sécher au dessiccateur pour prendre les spectres de RMN et de masse du produit brut.

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃), rapport des diastéréoisomères estimé sur le spectre, 64A : 64B : 64C = 58 : 39 : 3, il reste environ 5% de produit de départ : 0.87 (s, 9H_C, C(CH₃)₃), 0.82 (s, 9H_B, C(CH₃)₃), 1.15 (s, 9H_A, C(CH₃)₃), 1.20 (s, 3H_A, CH₃), 1.14 (s, 3H_C, CH₃), 1.45 (s, 3H_B, CH₃), 5.07 (s, 1H_B, H_1'), 5.19 (s, 1H_A, H_1'), 5.31 (s, 1H_C, H_1'), 6.90-7.50 (m, 5(H_B+H_A+H_C), H_arom.). Détail des aromatiques pour 64A : 6.97 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 8H), pour 64B : 7.10 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 6H), 7.47 (m, 2H).

Une chromatographie éclair (cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1) permet la séparation des isomères, R_f^9/1{64A} = 0.33, 0.223 g qui fournissent 166 mg de produit pur (±)-64A par recristallisation dans l'hexane, F = 80°C; R_f^9/1{64B} = 0.18, 0.288 g, 28% de produit cristallin dont on obtient l'isomère (±)-64B pur, 180 mg, 18%, par une recristallisation dans le cyclohexane, F = 120°C. Rendement global 50% (34% en premier jet).

Analyse élémentaire (64B) : calculée C 74.09%, H 7.11%, trouvée C 73.99%, H 7.10%.

On procède de même à partir de (-)-(2S,5R)-2-(t-butyl)-2-méthyl-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one (d-41B, 1 mmol, 234 mg, dans 5 mL de dichlorométhane), de triflate de dicyclopentylborane (1 M, CH₂Cl₂, 1.1 mL, 1.1 mmol, à 78°C) et de diisopropyléthylamine (0.17 mL, en dernier, à 78°C). On obtient après une nuit à température ambiante et traitement usuel, 0.509 mg de produit brut, 64A/64B = 67/33 en RMN ¹H. On sépare les deux diastéréoisomères par chromatographie éclair, éluant hexane / acétate d'éthyle : 12/1 puis 6/1. Rendement 64A+64B = 323.5 mg, 95% (67% en premier jet) :

R_f^9/1{64A} = 0.33, 215.5 mg, qui donnent 170 mg de cristaux blancs après recristallisation dans l'hexane, (+)-64A, F = 122°C, [a]_D +87° (c 1.2, CHCl₃).R_f^9/1{64B} = 0.18, 108 mg qui fournissent 58.4 mg de cristaux blancs par recristallisation dans l'hexane, (-)-64B, F = 132-135°C, [a]_D 51° (c 0.3, CHCl₃).

acide 1,2:3,4-di-O-isopropylidène-2,3-di-C-phényl-tartrique (73)
2-méthyl-5-phényl-2-[(E)-2-phényl-éthènyl]-1,3-dioxolan-4-one (75)
2,2-diméthyl-5-(1'-hydroxy-1'-phényl-méthyl)-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one (66)
2-(2'-hydroxy-2'-phényl-éthyl)-2-méthyl-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one (65)
hydrobenzoïne (74)

1. Condensation de 40 sur le benzaldéhyde avec le tétrachlorure de titane

On prépare une solution de (±)-2,2-diméthyl-5-phényl-1,3-dioxolan-4-one (±)-40 (1 g, 5.2 mmol) dans le dichlorométhane (10 mL) à 78°C, puis on y ajoute le TiCl₄ (5.72 mmol, 0.63 mL); après 2 min à 78°C, on ajoute la diisopropyléthylamine (6.24 mmol, 1.1 mL), le milieu change de couleur, du jaune au vert. On laisse agiter 1 h à cette température, puis on ajoute le benzaldéhyde (6.24 mmol, 0.63 mL) et on laisse 2 h entre 78°C et 20°C, la solution est alors de couleur violette. On traite par 5 mL d'une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium et on laisse remonter à température ambiante. On décante et on lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Sécher sur sulfate de magnésium et évaporer pour obtenir 1.5 g de produit brut, dont on isole les constituants par chromatographie éclair avec gradient de 10/1 à 2/1, cyclohexane / acétate d'éthyle.

a) 145 mg, R_f^9/1 "H 0.4, deux isomères 73AB (environ 50/50 en RMN, rendement estimé à 6.8%), avec des traces de produit de départ (conversion estimée à 95%) et de 66 (d 5.18 (d, J = 3.2, H_1'A); 5.13 (d, J = 5.5, H_1'B); rendement estimé à 1.6%), ainsi que des produits non identifiés^[33]. Une seconde chromatographie éclair donne 20 mg de produit pur, 73A/73B = 67/33, qui est recristallisé dans l'hexane pour fournir 73A (F = 122°), ds = 95% en RMN. Analyse élémentaire : calculée C 69.10%, H 5.80%, trouvée C 69.04%, H 5.79%.

Spectre de masse, m/z = 400 (M+18, 100), 383 (M+1, 20).

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃) : 1.28 (2s, 3H_A+B, 2CH₃), 1.59 (s, 3H_A, CH₃), 1.74 (s, 3H_B, CH₃), 7.15-7.45, m, 5H_A+B, H_Ar).

RMN ¹³C (CDCl₃, 62.9 MHz) : 168.6, 133.53, 128.91, 128.74, 127.97, 127.90, 127.24, 127.12, 110.81, 110.70, 84.0, 27.73, 27.72, 26.92, 26.57.

b) 373 mg, 24%, quatre diastéréoisomères (65A : 65B : 65C : 65D = 67 : 7 : 16 : 10, en RMN ¹H), R_f^5/2{65A+65B} = 0.42, R_f^5/2{65C+65D} = 0.34, l'isomère majoritaire 65A est isolé par recristallisation dans l'éther / hexane, 107 mg, F = 122°C.

65A : RMN ¹³C (CDCl₃, 62.9 MHz) : 171.22, 143.61, 134.50, 129.01, 128.78, 128.71, 127.96, 126.35, 125.67, 111.55, 76.61, 70.57, 47.69, 26.61.

65A : RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz) : 1.84 (s, 3H, CH₃), 2.24 (dd, 1H, J = 2.5, J = 15, CHOHCHH'), 2.42 (dd, 1H, J = 10, J = 15, CHOHCHH'), 2.56 (d, 1H, J = 2.5, CHOHCHH'), 5.10 (dt, 1H, J = 10, J = 2.5, PhCHOHCHH'), 5.49 (s, 1H, H₅), 7.27-7.62 (m, 10H, H_Ar).

c) 251 mg, R_f^3/1{74} = 0.16, dont on obtient 163 mg de cristaux dans l'éther/hexane, F = 97°C; une seconde recristallisation dans l'éthanol 95% donne l'hydrobenzoïne dl pure, F = 120°C (litt^[34] F = 120°C)

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃) : 2.90 (s, 2H, CHOH), 4.72 (s, 2H, CHOH), 7.13 (m, 4H, H_Ar), 7.24 (m, 6H, H_Ar).

2. Condensation de 40 sur le benzaldéhyde avec le triflate de dicyclopentylborane

On prépare une solution de dl-40 (0.961 g, 5.0 mmol) et de diisopropyléthylamine (6 mmol, 1 mL), dans le dichlorométhane (5 mL), à 0°C, puis on y ajoute le triflate de dicyclopentylborane, en solution 1M dans le dichlorométhane (5.5 mmol, 5.5 mL). Après 2 h à 0°C, on ajoute le benzaldéhyde (6 mmol, 0.61 mL), la solution prend alors une couleur jaune qui disparait après 1/2 h à température ambiante. A 0°C, on ajoute du méthanol (15 mL), puis du tampon phosphate pH = 7 (1 mL) et de l'eau oxygénée 30% (5 mL). Après 2 h à température ambiante, on dilue avec de l'eau, puis on évapore le méthanol. Extraire deux fois à l'éther et laver avec une solution de chlorure de sodium saturée. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer pour obtenir 1.403 g de produit brut. Après une RMN du produit brut (ratio 65A : 65B : (65C+65D) = 56 : 19 : 25), on isole les constituants du mélange par une chromatographie éclair avec gradient de 10/1 à 2/1, cyclohexane/acétate d'éthyle :

a) 211 mg, produit de départ, 22%, soit une conversion de 78%.

b) Cristaux blancs, 203 mg, 14%, R_f^5/2{66} = 0.48. On obtient le produit pur par recristallisation dans le cyclohexane, 129 mg, F = 102-104°C (66A, ds>99% en RMN). Les eaux-mères contiennent 10% de l'autre isomère, soit une diastéréosélectivité globale de 96.4%. Analyse élémentaire : calculée pour C₁₈H₁₈O₄, C 72.47%, H 6.08%, trouvée C 72.41%, H 6.14%.

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃), 66A : 1.20 (s, 3H, CH₃), 1.39 (s, 3H, CH₃), 2.37 (d, 1H, J = 3.1, OH), 5.19 (d, 1H, J = 3.1, H_1'), 7.28-7.50 (m, 8H, H_Ar), 7.70 (m, 2H, H_Ar); spectre partiel de 66B : 1.47 (s, 3H, CH₃), 1.82 (s, 3H, CH₃), 5.13 (s, 1H, H_1').

c) 522 mg, 35%, R_f^5/2{65AB} = 0.42 (deux isomères 65A/65B = 75/25 en RMN), l'isomère majoritaire 65A est isolé par recristallisation dans l'éther/cyclohexane, 247 mg, 17%, F = 119-120°C, analyse élémentaire : calculée pour C₁₈H₁₈O₄, C 72.47%, H 6.08%, trouvée C 72.42%, H 6.08%.

65B : RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃), 1.77 (s, 3H, CH₃), 2.26 (dd, 1H, J = 2.5, J = 15, CHOHCHH'), 2.50 (dd, 1H, J= 10, J = 15, CHOHCHH'), 2.48 (s, 1H, CHOHCHH'), 5.06 (m, 1H, PhCHOHCHH'), 5.52 (s, 1H, H₅), 7.27-7.62 (m, 10H, H_Ar).

d) 229 mg, 15%, R_f^5/2{65C+65D} = 0.34, sirop incolore.

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃) : 1.76 (s, 3H_D, CH₃), 1.80 (s, 3H_C, CH₃), 2.33 (dd, 1H_C, J = 2.5, J = 15, CHOHCHH'), 2.36 (dd, 1H_D, J = 2.8, J = 15, CHOHCHH'), 2.45 (dd, 1H_D, J= 9, J = 15, CHOHCHH'), 2.50 (dd, 1H_C, J = 9.4, J = 15, CHOHCHH'), 5.13 (dd, 1H_C, J = 2.5, J = 9.4, PhCHOHCHH'), 5.15 (dd, 1H_D, J = 2.8 J = 9, PhCHOHCHH'), 5.46 (2s, 1H_C+D, H₅), 7.27-7.53 (m, 10H_C+D, H_Ar).

Rendement global en produit isolé = 64%, soit 82% (64% pour 65, 18% pour 66) par rapport au produit de départ réellement consommé. Le manque de masse est due à de l'hydrolyse, la RMN du produit brut montre la présence d'acide mandélique (18%).

3. Condensation de l-40 sur le benzaldéhyde avec l'éthérate de trifluorure de bore

On prépare une solution de l-40 (0.192 g, 1 mmol) dans le dichlorométhane (10 mL), puis on y ajoute la diisopropyléthylamine (1 mmol, 0.174 mL) et le benzaldéhyde (1.035 mmol, 0.105 mL). A température ambiante, on ajoute l'éthérate de trifluorure de bore (0.3 mL, 2.4 éq.) puis on laisse agiter pendant une heure. On ajoute une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium, puis on dilue avec du dichlorométhane. Décanter et laver avec une solution de bicarbonate de sodium saturée. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer.

a) 11 mg, 4%, R_f^2/1{75} = 0.67, un seul isomère, cristaux blancs.

RMN ¹H 200 MHz (CDCl₃) : 1.90 (s, 3H, CH₃), 5.52 (s, 1H, H₅), 6.24 (d, 1H, J = 16, PhCH=CH), 6.83 (d, 1H, J = 16, PhCH=CH), 7.27-7.60 (m, 10H, H_Ar).

b) 68 mg, 23%, 65A : 65B = 57 : 43 en RMN ¹H.
c) 58 mg, 21%, 65C : 65D = 50 : 50 en RMN ¹H.

65A : 65B : 65C : 65D = 32 : 30 : 19 : 19

Rendement global en produit 65 isolé = 44%.

C₂₁H₂₈O₄Si

372.54

2-méthyl-5-phényl-2-(2'-triméthylsilyloxy-2'-phényl-éthyl)-1,3-dioxolan-4-one

On prépare une solution de l-40 (0.18 g, 0.94 mmol) dans le dichlorométhane (10 mL) à 78°C, puis on y ajoute le triflate de triméthylsilyle (1.035 mmol, 0.2 mL). On ajoute la diisopropyléthylamine (1.035 mmol, 0.18 mL) 5 min après, et enfin, le benzaldéhyde (1.035 mmol, 0.105 mL), 10 min plus tard. On laisse remonter à température ambiante pendant 24 h, la conversion n'est pas totale en ccm, R_f^9/1{TMS-65AB} = 0.65, R_f^9/1{TMS-65CD} = 0.54, R_f^9/1{40} = 0.26. On ajoute une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium, puis on dilue avec du dichlorométhane. Décanter et laver avec une solution de bicarbonate de sodium saturée. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Après une RMN du produit brut, on constate en ccm que les composés TMS-65 se désilylent spontanément, en solution dans le C₆D₆, après quelques jours à température ambiante.

Une chromatographie éclair avec gradient de 15/1 à 3/1, cyclohexane/ acétate d'éthyle permet de purifier les composants du mélange après désilylation spontanée du produit brut en solution dans le cyclohexane à température ambiante :

a) 42.2 mg, 12%, TMS-65 et TMS-66. RMN ¹H (200 MHz, C₆D₆), 65A : 65B : 65C : 65D = 48 : 28 : 8 : 16, et 19% de TMS-66 (soit un rendement estimé de 2.3%).

b) 56.8 mg, 32%, produit de départ (40), soit une conversion de 68%.

c) 59.1 mg, 21%, H-65A : H-65B = 66 : 34 (cristaux blancs).

d) 25.3 mg, 9%, H-65A : H-65B : H-65C : H-65D = 17 : 10 : 27 : 46.

Rendement global, 42%, soit 62% par rapport au produit de départ réellement consommé, ratio global (H-65+TMS-65) 65A : 65B : 65C : 65D = 50 : 27 : 8 : 15.

8. Condensations sur 34

C₂₁H₃₄O₇

398.495

acide 4,5-O-cyclohexylidène-1,2-O-(3'-pentylidène)-3-O-pivaloyl-d-pentonique (81)

Préparer à 0°C, une solution de LDA, en ajoutant une solution de n-butyl-lithium dans l'hexane (4.35 mL, 7.14 mmol) à une solution de diisopropylamine (1 mL, 7.14 mmol) dans 40 mL de THF. Refroidir à 78°C, puis ajouter goutte à goutte la 2,2-diéthyl-1,3-dioxolan-4-one 38 (0.935 g, 6.49 mmol) en solution dans 10 mL de THF. Additionner le 1,2-O-cyclohexylidène-d-glycéraldéhyde 34 (1.105 g, 6.49 mmol) en solution dans 10 mL de THF, puis après 10 min, le chlorure de pivaloyle (0.88 mL, 7.14 mmol); après une demi-heure à 78°C, laisser remonter pour deux heures à température ambiante, et ajouter 30 mL d'une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium. Evaporer le THF, puis extraire avec deux fois 50 mL d'éther, laver avec des solutions saturées de bicarbonate de sodium et de chlorure de sodium, sécher sur sulfate de magnésium et chasser l'éther à l'évaporateur rotatif : 2.58 g de produit brut (sirop). Une chromatographie éclair (15/1, cyclohexane/acétate d'éthyle) permet d'isoler le produit majoritaire de la condensation, R_f^13/1{81A} = 0.40, 0.53 g, 26%, ds > 99%, [a]_D +4.8° (c 1.55, CHCl₃). Analyse élémentaire, calculée C 63.30%, H 8.60%, trouvée C 63.40%, H 8.57%. Les trois autres isomères sont plus polaires, ensemble des diastéréoisomères : 1.822 g, 73%. Rapport des diastéréoisomères mesuré en RMN ¹H 250 MHz, 81A : 81B : 81C : 81D = 43 : 29 : 18 : 9.

Spectre (CDCl₃) de l'isomère 81A de stéréochimie ribo : 0.96 (t, 3H, J = 7.4, CH₃), 0.98 (t, 3H, J = 7.4, CH₃), 1.21 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.33-1.67 (m, 10H, H_cyclohexyl), 1.76-1.92 (m, 4H, 2CH₂), 3.76 (dd, 1H, J_5a,5b = 8.8, J_5a,4 = 5.0, H_5a), 4.04 (dd, 1H, J_5a,5b = 8.8, J_5b,4 = 6.4, H_5b), 4.51 (ddd, 1H, J_5a,4 = 5.0, J_5b,4 = 6.4, J_4,3 = 8.9, H₄), 4.67 (d, 1H, J_2,3 = 2.1, H₂), 5.21 (dd, 1H, J_2,3 = 2.1, J_4,3 = 8.9, H₃). Spectre de l'isomère 81B (CDCl₃) : 0.9-1.17 (m, 6H, 2CH₃), 1.19 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.30-1.70 (m, 10H, H_cyclohexyl), 1.70-2.00 (m, 4H, 2CH₂), 3.87 (dd, 1H, J_5a,5b = 8.6, J_5a,4 = 6.1, H_5a), 3.99 (dd, 1H, J_5a,5b = 8.6, J_5b,4 = 6.3, H_5b), 4.29 (m, 1H, H₄), 4.75 (d, 1H, J_2,3 = 2.3, H₂), 5.42 (dd, 1H, J_2,3 = 2.3, J_4,3 = 7.4, H₃). Spectre partiel de l'isomère 81C (CDCl₃) : 1.26 (s, 9H, C(CH₃)₃), 3.76 (dd, 1H, J_5a,5b = 8.6, J_5a,4 = 5.5, H_5a), 4.06 (dd, 1H, J_5a,5b = 8.6, J_5b,4 = 6.7, H_5b), 4.47 (d, 1H, J_2,3 = 7.0, H₂), 4.50 (m, 1H, H₄), 5.16 (dd, 1H, J_2,3 = 7.0, J_4,3 = 4.7, H₃).

La stéréochimie de 81A (100 mg, 0.251 mmol) est confirmée par hydrolyse par l'acide trifluoroacétique aqueux, et acétylation, selon la méthode décrite pour 83 AA'. Une chromatographie éclair (cyclohexane / acétate d'éthyle : 3/1 à 3/2) permet l'isolement des composés suivants, avec un rendement global de 70% :

a) 2,3-O-cyclohexylidène-5-O-pivaloyl-1,4-d-ribonolactone (98) 10 mg, 13%, F = 100°C, R_f^3/1{98} = 0.46, [a]_d 33° (c 0.28, CHCl₃), spectre de masse, m/z : 330 (M+18), 312 (M+1) (masse molaire : 312.36), analyse élémentaire, calculée pour C₁₆H₂₄O₆, C 61.52%, H 7.74%, trouvée C 61.60%, H 7.80%.

Spectre RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃) : 1.19 (s, 9H, (CH₃)₃CCOO), 1.30-1.70 (2m, 2H+8H, cyclohexylidène), 4.21 (dd, J_5a,5b = 12.6, J_4,5a = 2.0, H_5a), 4.38 (dd, J_5a,5b = 12.6, J_4,5b = 2.0, H_5b), 4.70 (dd, J_2,3 = 5.8, J_3,4 = 0, H₃), 4.81 (t, J_4,5a = J_4,5b = 2, H₃), 4.82 (d, J_2,3 = 5.5, H₂).

b) R_f^3/1{97A} = 0.23, R_f^3/1{97B} = 0.21, 45.4 mg, 57%, principalement deux isomères de la di-O-acétyl-O-pivaloyl-1,4-d-ribonolactone, dont les spectres RMN sont très voisins de celui de 95, spectre de masse, m/z : 334 (M+18), 317 (M+1), (masse molaire : 316.30).

C₁₇H₂₈O₆

328.405

acide 4,5-O-cyclohexylidène-1,2-O-(2',2'-diméthyl-isobutylidène)-pentonique (83)

On ajoute, sous atmosphère d'argon, à 0°C, une solution de n-butyl-lithium 1.6 mol.L^-¹ dans l'hexane (6.24 mmole, 3.9 mL) à une solution de diisopropylamine (6.24 mmole, 0.87 mL) dans 5 mL de THF et 20 mL d'hexane. On refroidit à 78°C, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 36 (5.43 mmole, 0.857 g) dans 9 mL de THF. Après 10 min à 78°C, on ajoute 34 fraîchement distillé (5.43 mmole, 0.923 g) en solution dans 10 mL de THF. Après contrôle en ccm, R_f^2/1{83AA'} = 0.36, R_f^2/1{83BB'CC'D} = 0.49, on traite par 30 mL d'une solution aqueuse demi-saturée de chlorure d'ammonium et 30 mL d'éther. On décante et on extrait à deux reprises par 50 mL d'éther, puis on lave à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on chasse l'éther à l'évaporateur rotatif. Le produit brut (1.64 g, 92%) obtenu après séchage sous vide au dessiccateur est analysé en RMN ¹H, ¹³C, et spectrométrie de masse. Rapport des diastéréoisomères approximatif estimé par RMN ¹H, 83A : 83A' : 83B : 83B' : 83C : 83C' : 83D ~ 35 : 21 : 22 : 4 : 7 : 3 : 8.

Spectre de masse, m/z = 346, 329.

Le produit est purifié par chromatographie éclair, cyclohexane / acétate d'éthyle = 3/1,

a) R_f^3/1{83BB'CC'D} = 0.31, produit cristallin, dans le cyclohexane les deux diastéréoisomères 83C et 83C' cocristallisent dans le rapport 60 : 40 (RMN ¹H), F = 127°C, analyse élémentaire : calculée C 62.18%, H 8.59%, trouvée C 62.32%, H 8.42%. b) R_f^3/1{83AA'} = 0.23, sirop qui contient les deux diastéréoisomères 83A et 83A' dans le rapport 62 : 38. Masse totale de produit chromatographié = 1.318 g, 74%.

Spectre RMN ¹H (CDCl₃) de 83CC', traité par un excès de trichloroacétylisocyanate : 1.00 (s, 9H_C, C(CH₃)₃), 1.01 (s, 9H_C', C(CH₃)₃), 1.51 (s, 3H_C', CH₃), 1.52 (s, 3H_C, CH₃), 1.30-1.70 (m, 10H, H_cyclohexyl), 3.91 (t, 1H_C', J_5a,5b = 8.8, J_5a,4 = 8.8, H_5aC'), 3.93 (t, 1H_C, J_5a,5b = 8.8, J_5a,4 = 8.8, H_5aC), 4.15 (dd, 1H_C, J_5a,5b = 8.8, J_5b,4 = 6.6, H_5bC), 4.17 (dd, 1H_C', J_5a,5b = 8.8, J_5b,4 = 6.5, H_5bC'), 4.41 (d, 1H_C, J_2,3 = 5, H_2C), 4.45 (d, 1H_C', J_2,3 = 5.1, H_2C'), 4.61 (m, 2H, H_4C, H_4C'), 5.24 (dd, 1H_C, J_2,3 = 5, J_4,3 = 7.4, H_3C), 5.29 (dd, 1H_C', J_2,3 = 5.1, J_4,3 = 6.9, H_3C'), 8.43 (s, 1H_C', CCl₃CONH_C'COOR), 8.49 (s, 1H_C, CCl₃CONH_CCOOR).

Spectre RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃) de 83AA', traité par un excès de trichloroacétylisocyanate : 1.01 (s, 9H_A', C(CH₃)₃), 1.02 (s, 9H_A, C(CH₃)₃), 1.52 (s, 3H_A', CH₃), 1.58 (s, 3H_A, CH₃), 1.30-1.70 (m, 10H, H_cyclohexyl), 3.92 (dd, 1H_A', J_5a,5b = 8.9, J_5a,4 = 4.8, H_5aA'), 3.93 (dd, 1H_A, J_5a,5b= 9, J_5a,4 = 4.6, H_5aA), 4.10 (dd, 1H_A, J_5a,5b = 9, J_5b,4 = 6, H_5bA), 4.13 (dd, 1H_A', J_5a,5b = 8.9, J_5b,4 = 6.1, H_5bA'), 4.38 (ddd, 1H_A, J_5a,4 = 4.6, J_3,4 = 9, J_5b,4 = 6, H_4A), 4.65 (ddd, 1H_A', J_5a,4 = 4.8, J_3,4 = 8.8, J_5b,4 = 6.1, H_4A'), 4.77 (d, 1H_A, J_2,3 = 2, H_2A), 4.82 (d, 1H_A', J_2,3 = 2.3, H_2A'), 5.22 (dd, 1H_A, J_2,3 = 2, J_4,3 = 9, H_3A), 5.35 (dd, 1H_A', J_2,3 = 2.3, J_4,3 = 8.8, H_3A'), 8.47 (s, 1H_A', CCl₃CONH_A'COOR), 8.55 (s, 1H_A, CCl₃CONH_ACOOR).

La stéréochimie de 83AA' (102 mg, 0.303 mmol) est confirmée par hydrolyse avec l'acide trifluoroacétique aqueux (0.3 mL d'eau pour 0.5 mL d'acide) pendant 48h à température ambiante. On évapore à sec puis le produit brut est acétylé par l'anhydride acétique (0.115 mL) dans la pyridine (0.39 mL). Après une nuit à température ambiante, on évapore à sec puis on reprend par du dichlorométhane et on lave à l'eau. La solution est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. Une chromatographie éclair (cyclohexane / acétate d'éthyle : 3/1 à 3/2) permet l'isolement des composés suivants, avec un rendement global de 48% :

a) 5-O-acétyl-2,3-O-cyclohexylidène-1,4-d-ribonolactone(96) 17 mg, 21%, R_f^30/23{96} = 0.55, [a]_d 36° (c 0.11, EtOH) (litt.^[35], [a]_d 37° (c 1.02, EtOH)), spectre de masse, m/z : 271, 288, spectre RMN ¹H : 1.40, 1.63 (2m, 2H+8H, cyclohexylidène), 2.09 (s, 3H, CH₃COO), 4.24 (dd, J_5a,5b = 12.4, J_4,5a = 2.4, H_5a), 4.39 (dd, J_5a,5b = 12.4, J_4,5b = 2.9, H_5b), 4.70 (dd, J_2,3 = 5.5, J_3,4 = 0, H₃), 4.79 (d, J_2,3 = 5.5, H₂), 4.79 (t, J_4,5a = 2.4, J_4,5b = 2.9, H₃).

b) 2,3,5-tri-O-acétyl-1,4-d-ribonolactone (95), 23 mg, 27%, R_f^30/23{95} = 0.33, spectre de masse, m/z : 275, 292, spectre RMN ¹H conforme à celui décrit pour ce composé^[36], et superposable avec celui d'un authentique préparé à partir de la ribonolactone commerciale.

On procède de même avec les eaux-mères de 83CC' (100 mg, 0.3 mmol, isomère 83B majoritaire, traces de 83B', 83CC', 83D), pour obtenir après chromatographie, un produit dont la RMN ¹H est conforme à celle décrite pour la 2,3,5-tri-O-acétyl-1,4-d-arabinonolactone, 46 mg, 65%, R_f^30/23 = 0.33, spectre de masse, m/z : 275, 292. On note à la fin de l'acétylation la présence d'un composé très polaire qui doit être le dérivé d'un acide pentonique qui n'a pas formé de lactone avant l'acétylation.

Le produit cristallin (isomères 83CC', 25 mg, 0.076 mmol) est dissous dans le THF anhydre puis on y ajoute du LiAlH₄ (3 mg) à 0°C. On laisse remonter la température à l'ambiante 1h, puis on refroidit et on ajoute un peu d'eau goutte à goutte (à ne pas faire sur plus grosse échelle !) puis une solution de soude à 5%. On constate la formation d'un composé de R_f^7/3 = 0.24 (dichlorométhane / acétone). On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (il reste toujours un peu de 4,5-O-cyclohexylidène-d-lyxitol en solution dans l'eau) et le résidu d'évaporation est traité par l'acide trifluoroacétique aqueux, pendant une nuit à température ambiante. On évapore à sec, et le résidu est acétylé par l'anhydride acétique dans la pyridine. Après évaporation et chromatographie, on obtient 10 mg (36%) du composé 94 identifié en RMN ¹H 250 MHz, avec le penta-O-acétyl-d-arabinitol authentique, préparé à partir du d-arabinitol (la dissymétrie observée sur le spectre était déjà une preuve en soi). Le composé de départ avait donc la stéréochimie lyxo ou arabino, comme les composés arabino (83B, 83B') ont déjà été identifiés par ailleurs, ces deux isomères ont la stéréochimie lyxo.

C₂₂H₃₆O₇

412.52

acide 4,5-O-cyclohexylidène-1,2-O-(2',2'-diméthyl-isobutylidène)-3-O-pivaloyl-d-lyxonique (82CC')

A une solution de 83CC' (isomères lyxo, cis et trans, 0.152 mmole, 50 mg) dans 0.5 mL de pyridine, on ajoute le chlorure de pivaloyle (0.167 mmole, 0.021 mL), et la diméthylaminopyridine (0.171 mmole, 21 mg). On laisse chauffer pendant deux jours à 50°C, en contrôlant régulièrement en ccm R_f^5/1{83CC'} = 0.25, R_f^5/1{82C} = 0.47, R_f^5/1{82C'} = 0.45; on ajoute du solvant et des réactifs si nécessaire. On évapore à sec, puis, le résidu est dissous dans 10 mL de dichlorométhane et lavé par 10 mL d'eau à deux reprises. On sèche sur sulfate de magnésium, puis on chasse le dichlorométhane à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie éclair (cyclohexane/acétate d'éthyle = 9/1), on isole 32 mg, 51% de 82CC', dont 5 mg de 82C'. Spectre de masse, m/z = 430, 413.

Spectre RMN ¹H (CDCl₃) de 82C' : 1.02 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.25 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.49 (s, 3H, CH₃), 1.32-1.72 (m, 10H, H_cyclohexyl), 3.77 (dd, 1H, J_5a,5b = 8.7, J_5a,4 = 5.5, H_5a), 4.05 (dd, 1H, J_5a,5b = 8.7, J_5b,4 = 6.8, H_5b), 4.47 (d, 1H, J_2,3 = 7.3, H₂), 4.45 (m, 1H, H₄), 5.20 (dd, 1H, J_2,3 = 7.3, J_4,3 = 4.5, H₃).

C₂₁H₃₄O₇

398.495

acide 4,5-O-cyclohexylidène-1,2-O-(2',2'-diméthyl-propylidène)-3-O-pivaloyl-d-pentonique (84)

Préparer à 0°C, une solution de LDA, en ajoutant une solution de n-butyl-lithium dans l'hexane (4.35 mL, 7.14 mmol) à une solution de diisopropylamine (1 mL, 7.14 mmol) dans 40 mL de THF. Refroidir à 78°C, puis ajouter goutte à goutte 35 (0.935 g, 6.49 mmol) en solution dans 10 mL de THF. Additionner ensuite 34 (1.105 g, 6.49 mmol) en solution dans 10 mL de THF, puis le chlorure de pivaloyle (0.88 mL, 7.14 mmol) et après une heure à 78°C, laisser remonter à température ambiante, et ajouter 30 mL d'une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium. Evaporer le THF, puis extraire avec deux fois 50 mL d'éther, laver avec les solutions saturées de bicarbonate de sodium, et de chlorure de sodium, sécher sur sulfate de magnésium, et chasser l'éther à l'évaporateur rotatif : 2.297 g de produit brut (sirop). Une chromatographie éclair (13/1, cyclohexane / acétate d'éthyle) permet d'isoler les produits de condensation 84 de R_f^7/1 compris entre 0.71 et 0.34; 0.995 g, 39%. 7 diastéréoisomères en RMN ¹H, 250 MHz. Spectre de masse, m/z : 416 (M+18), 399 (M+1).

acide 1,2:4,5-di-O-cyclohexylidène-d-pentonique (85)
Cyclohexanespiro-2'-(5'-(1''-hydroxy-cyclohexyl)-1',3'-dioxolan-4'-one) (51)

On ajoute, sous atmosphère d'argon, à 0°C, une solution de n-butyl-lithium 1.6 mol.L^-¹ dans l'hexane (3.74 mL) à une solution de diisopropylamine (0.84 mL) dans 20 mL de THF. On refroidit à 78°C, puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 37 (6 mmole, 0.937 g) dans 10 mL de THF. Après 10 min à 78°C on ajoute 34 (1.07 g) en solution dans 2 mL de THF. Après contrôle en ccm, on constate l'apparition d'un grand nombre de produits; on traite par 20 mL d'une solution aqueuse demi-saturée de chlorure d'ammonium et 20 mL d'éther. On décante et on extrait à deux reprises par 30 mL d'éther, puis on lave à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, et on chasse l'éther à l'évaporateur rotatif. Par chromatographie éclair, on sépare 51, R_f^3/1{51} = 0.30, 20 mg; 85BCD, R_f^3/1{85BCD} = 0.21, 90 mg (5%) et 85A, 100 mg, R_f^3/1{85A} = 0.15. Le mélange des produits de condensation 85BCD cristallise après quelques semaines de stockage sur la paillasse. Le produit 85A est contaminé par des sous-produits difficiles à séparer. Le rapport entre cet isomère et les trois autres, n'est donc pas très précis.

Spectres de masse, (51) m/z : 272, 255; (85BCD, 85A) m/z : 344, 327.

Spectre RMN ¹H de 85BCD (produit traité par un excès de trichloroacétylisocyanate), rapport des diastéréoisomères estimé sur le spectre, 85B : 85C : 85D = 67 : 22 : 11, 1.30-1.90 (m, 20H, H_cyclohexyl), 3.90 (dd, 1H_C, J_5a,5b = 9.4, J_5a,4= 5.5, H_5aC), 3.95 (dd, 1H_D, J_5a,5b = 9, J_5a,4 = 5.5, H_5aD), 4.05 (dd, 1H_B, J_5a,5b = 9, J_5a,₄ = 6, H_5aB), 4.09 (dd, 1H_D, J_5a,5b = 9, J_5b,4 = 5.5, H_5bD), 4.11 (dd, 1H_B, J_5a,5b = 9, J_5b,4 = 6, H_5bB), 4.14 (dd, 1H_C, J_5a,5b = 9.4, J_5b,4 = 5.5, H_5bC), 4.38 (q, 1H_B, J_5a,4 = J_3,4 = J_5b,4 = 6, H_4B), 4.49 (d, 1H_C, J_2,3 = 5.1, H_2C), 4.59 (m, 1H_C+1H_D, H_4C, H_4D), 4.68 (d, 1H_D, J_2,3 = 3.8, H_2D), 4.76 (d, 1H_B, J_2,3 = 2.3, H_2B), 5.26 (dd, 1H_C, J_2,3 = 5.1, J_4,3 = 7.3, H_3C), 5.33 (dd, 1H_D, J_2,3 = 3.8, J_4,3 = 5.6, H_3D), 5.55 (dd, 1H_B, J_2,3 = 2.3, J_4,3 = 6, H_3B), 8.38 (s, 1H_B, CCl₃CONH_BCOOR), 8.43 (s, 1H_D, CCl₃CONH_DCOOR), 8.50 (s, 1H_C, CCl₃CONH_CCOOR).

C₁₆H₂₆O₆

314.38

acide 4,5-O-cyclohexylidène-1,2-O-(3'-pentylidène)-d-pentonique (87)

Dans un tricol muni d'un thermomètre et d'un doigt de gant, contenant le dicyclopentadiènyl-dichlorure de zirconium (0.949 g, 3.25 mmol), sous atmosphère d'argon, préparer à 0°C, une solution de LDA, en ajoutant une solution de n-butyl-lithium dans l'hexane (2.18 mL, 3.57 mmol) à une solution de diisopropylamine (0.5 mL, 3.57 mmol) dans 10 mL de THF. Refroidir à 73°C, puis ajouter goutte à goutte 38 (0.468 g, 3.25 mmol) en solution dans 10 mL de THF. Faire pivoter alors le doigt de gant pour ajouter le Cp₂ZrCl₂, et laisser agiter une demi-heure à 78°C, la solution devient rouge-orange.

Additionner 34 (0.553 g, 3.25 mmol) en solution dans 10 mL de THF, à 73°C, la couleur disparait rapidement. Après contrôle en ccm, ajouter 30 mL d'une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium. Evaporer le THF, puis extraire avec deux fois 50 mL d'éther, laver avec les solutions saturées de bicarbonate, puis de chlorure de sodium, sécher sur sulfate de magnésium. L'éther est chassé à l'évaporateur rotatif : 0.941 g de produit brut (sirop), 92%.

Rapport des diastéréoisomères déterminé en RMN ¹H 250 MHz (produit brut traité par un excès de trichloroacétylisocyanate, pureté > 90%), 87A : 87B : 87C : 87D = 19 : 25 : 31 : 25, 0.93-1.05 (6H, m, CH₃), 1.39 (2H, m, H_cyclohexyl), 1.59 (8H, m, Hcyclohexyl), 1.77-2.00 (4H, m, CH₂), 3.88-4.18 (2H, m, H_5a, H_5b), 4.36-4.81 (2H, m, H₄, H₂), 5.23-5.55 (1H, m, H₃), 8.33 (s, 1H_B, CCl₃CONHCO), 8.40 (s, 1H_D, CCl₃CONHCO), 8.47 (s, 1H_A, CCl₃CONHCO), 8.49 (s, 1H_C, CCl₃CONHCO).

Le produit brut 87 (0.921 g, 2.93 mmol) en solution dans 15 mL de THF, est traité à 78°C, par 20 mL d'une solution de LDA dans le THF, préparé à partir de diisopropylamine (0.44 mL, 3.14 mmol) et de n-butyl-lithium en solution dans l'hexane (1.91 mL, 3.14 mmol). Le chlorure de pivaloyle (0.362 g, 3 mmol) est ajouté à 78°C, puis on laisse agiter la nuit en laissant remonter à température ambiante dans le bain froid. On traite par une solution saturée de bicarbonate de sodium, on évapore le THF, on extrait à l'éther et on lave à l'eau. On chasse l'éther pour obtenir après séchage sous vide, 1.12 g, 96% de produit brut pivaloylé de pureté > 90% en RMN. Rendement sur deux étapes : 86%. On vérifie sur le spectre RMN ¹H 250 MHz que 81C : 81B : 81D : 81A = 31 : 25 : 25 : 19. On purifie par chromatographie comme précédemment, le mélange d'isomères les plus polaires, 81B et 81D, cristallise avec le temps. Une recristallisation dans l'éthanol aqueux donne des cristaux de l'isomère 81D, ds = 97% (RMN); une seconde recristallisation donne 81D pur, F = 95°C, [a]_D + 9.6° (c 0.44, CHCl₃).

Spectre RMN ¹H 250 MHz de l'isomère 81D (CDCl₃) : 0.96 (3H, t, J = 7.5, CH₃), 1.00 (3H, t, J = 7.5, CH₃), 1.23 (9H, s, C(CH₃)₃), 1.40 (2H, m, H_cyclohexyl), 1.55-1.70 (8H, m, Hcyclohexyl), 1.82 (2H, q, J = 7.5, CH₂), 1.89 (2H, q, J = 7.5, CH₂), 3.91 (1H, dd, J_5a,5b = 8.4, J_5a,4 = 5.9, H_5a), 4.02 (1H, dd, J_5a,5b = 8.4, J_5b,4 = 6.8, H_5b), 4.53 (1H, @ q, J_5a,4 @ J_5b,4 @ J_4,3 @ 6, H₄), 4.71 (1H, d, J_2,3 = 4.7, H₂), 5.32 (1H, t, J_2,3 @ J_4,3 @ 5, H₃).

9. Condensations sur 10

C₂₄H₃₈O₁₀

486.56

acide 1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-6-O-pivaloyl-b-l-thréo-d-galacto-1,5-pyrano-octuronique (88A)
acide 1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-6-O-pivaloyl-a-d-érythro-d-galacto-1,5-pyrano-octuronique (88B)

On prépare à 0°C, une solution de LDA, avec la diisopropylamine (0.6 mL, 1.1 éq., 4.2 mmol) et le n-butyl-lithium (1.5 M dans l'hexane, 2.8 mL, 4.2 mmol) dans le THF (30 mL). A 78°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 38 (0.554 g, 3.84 mmol) dans le THF (10 mL) en veillant à ce que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 70°C. Puis 10 (800 mg, 3.1 mmol), en solution dans le THF (10 mL), est ajouté en 2 min à 78°C. Après 10 min à cette température, on ajoute le chlorure de pivaloyle (0.5 mL), et on laisse lentement remonter à température ambiante pendant 10 h. On traite avec une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium et on évapore le THF, avant d'extraire avec de l'éther. On lave la phase organique avec du bicarbonate de soude, puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on évapore pour obtenir, après séchage au dessiccateur, 1.728 g de sirop incolore. On sépare les constituants du mélange par une chromatographie éclair sur colonne de silice, éluant : 5/1, cyclohexane/acétate d'éthyle, avec par ordre d'élution :

a) 244 mg, 88B (ds 95%). Le produit cristallise lentement, on obtient des cristaux blancs de l'isomère 88B pur, après deux recristallisations dans l'éthanol aqueux, F = 102-103°C, [a]_D 22.1° (c 0.61, CHCl₃); analyse élémentaire : calculée pour C₂₄H₃₈O₁₀, C 59.25%, H 7.87%, trouvée C 59.32%, H 7.73%.

RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz) : 0.94 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 0.96 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 1.21 (s, 9H (CH₃)₃CCOO), 1.28 (s, 3H, CH₃), 1.34 (s, 3H, CH₃), 1.44 (s, 3H, CH₃), 1.66 (s, 3H, CH₃), 1.78 (m, 4H, 2CHH'CH₃), 4.22 (dd, 1H, J_4,3 = 7.9, J_4,5 = 2, H₄), 4.36 (dd, 1H, J_2,3 = 2.5, J_2,1 = 5.0, H₂), 4.58 (dd, 1H, J_4,5 = 2, J_5,6 = 10, H₅), 4.64 (dd, 1H, J_2,3 = 2.5, J_4,3 = 7.9, H₃), 4.77 (q, 1H, J_6,7 = 1.3, H₇), 5.48 (dd, 1H, J_5,6 = 10, J_6,7 = 1.3, H₆), 5.53 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H₁).

b) 70 mg, 88C (avec 15% de 88B), recouvrements avec a) 61.7 mg, et avec c) 58.5 mg.

RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz) : 0.95 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 0.98 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 1.23 (s, 9H (CH₃)₃CCOO), 1.32 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s, 3H, CH₃), 1.49 (s, 3H, CH₃), 1.56 (s, 3H, CH₃), 1.80 (m, 4H, 2CHH'CH₃), 4.33 (m, 3H, H_2,H₄, H₅), 4.65 (dd, 1H, J_2,3 = 2.8, J_4,3 = 7.9, H₃), 4.78 (q, 1H, J_6,7 = 2.9, H₇), 5.47 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H₁), 5.58 (dd, 1H, J_5,6 = 8.5, J_6,7 = 2.6, H₆).

c) 502 mg, 33%, 88A, cristaux recristallisés dans le cyclohexane pour donner 290 mg de cristaux blancs, F = 141°C; [a]_D 35.2° (c 0.79, CHCl₃), analyse élémentaire : calculée C 59.25%, H 7.87%, trouvée C 59.58%, H 7.96%.

RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz) : 0.97 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 1.00 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 1.20 (s, 9H (CH₃)₃CCOO), 1.29 (s, 3H, CH₃), 1.35 (s, 3H, CH₃), 1.45 (s, 3H, CH₃), 1.56 (s, 3H, CH₃), 1.81 (q, 2H, J = 7.4, CH₂CH₃), 1.87 (q, 2H, J = 7.4, CH₂CH₃), 4.17 (dd, 1H, J_4,3 = 7.9, J_4,5 = 1.8, H₄), 4.20 (dd, 1H, J_4,5 = 1.8, J_5,6 = 9.2, H₅), 4.33 (dd, 1H, J_2,3 = 2.5, J_2,1 = 4.8, H₂), 4.62 (dd, 1H, J_2,3 = 2.5, J_4,3 = 7.9, H₃), 4.82 (q, 1H, J_6,7 = 1.9, H₇), 5.50 (d, 1H, J_2,1 = 4.8, H₁), 5.55 (dd, 1H, J_5,6 = 9.2, J_6,7 = 1.9, H₆).

Rendement a)b)c) : 62%, 88A : 88B : 88C = 56 : 34 : 10.

d) 300 mg, 24%, 89A : 89B : 89C : 89D = 58 : 32 : 7 : 3, RMN ¹H (CDCl₃ + CCl₃CONCO, 400 MHz), 1.34 (s, 3H_A, CH₃), 1.35 (s, 3H_C, CH₃), 1.36 (s, 3H_B, CH₃), 1.38 (s, 3H_A, CH₃), 1.38 (s, 3H_B, CH₃), 1.48 (s, 3H_A, CH₃), 1.58 (s, 3H_A, CH₃), 1.52 (s, 3H_D, CH₃), 1.53 (s, 3H_B, CH₃), 1.59 (s, 3H_C, CH₃), 1.60 (s, 3H_B, CH₃), 1.69 (s, 3H_C, CH₃), 1.68 (s, 3H_D, CH₃), 4.15-4.40 (m, 3H, H₂, H₄, H₅), 4.65 (m, 1H, H₃), 4.80 (d, 1H_B, J = 1.5, H₇), 4.86 (d, 1H_C, J = 3.5, H₇), 4.88 (d, 1H_D, J = 1.8, H₇), 4.89 (d, 1H_A, J = 3.5, H₇), 5.50-5.66 (m, 2H, H₁, H₆), 8.36 (s, 1H_D, CCl₃CONHCO), 8.38 (s, 1H_A, CCl₃CONHCO), 8.47 (s, 1H_B, CCl₃CONHCO), 8.48 (s, 1H_C, CCl₃CONHCO).

Rendement global : 86% par rapport à l'aldéhyde.

C₁₉H₃₀O₉

402.44

acide 1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-1,5-pyrano-d-galacto-octuronique (89)

On prépare à 0°C, une solution de LDA, avec la diisopropylamine (0.72 mL, 5.17 mmol) et le n-butyl-lithium (1.66 M dans l'hexane, 3.1 mL, 5.1 mmol) dans le THF (20 mL). A 73°C on ajoute goutte à goutte une solution de 38 (0.678 g, 4.70 mmol) dans le THF (10 mL) en veillant à ce que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 70°C. On ajoute le dicyclopentadiènyldichlorure de zirconium (1.51 g, 5.16 mmol) en pivotant un doigt de gant qui contenait le réactif depuis le début de la manipulation. La couleur du milieu devient jaune, puis orange. Après 30 min à 73°C, 10 (1.2 g, 4.65 mmol), en solution dans le THF (10 mL), est ajouté en 2 min à 73°C. On constate une décoloration rapide de la solution. Après 30 min à cette température, on ajoute une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium et on évapore le THF, avant d'extraire avec de l'éther. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on évapore, pour obtenir après séchage au dessiccateur, 1.569 g d'un sirop incolore, dont on enregistre le spectre RMN ¹H (CDCl₃ + CCl₃CONCO, 250 MHz), 89B : 89A : 89D : 89C= 58 : 17 : 17 : 10. On purifie par une chromatographie éclair sur colonne de silice, éluant 3/1, hexane^[37]/acétate d'éthyle; les quatre diastéréoisomères 89 coéluent. On obtient une mousse blanche, 1.344 g, 72%.

Analyse élémentaire, calculée C 56.71%, H 7.51%, trouvée C 56.83%, H 7.55%

C₂₂H₃₈O₉Si

474.62

acide 1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-6-O-triméthylsilyl-1,5-pyrano-d-galacto-octuronique (90)

On prépare à 0°C, une solution de LDA, avec la diisopropylamine (0.823 mL, 5.87 mmol) et le n-butyl-lithium (1.6 M dans l'hexane, 3.5 mL, 5.87 mmol) dans le THF (30 mL). A 78°C, on ajoute goutte à goutte, une solution de 38 (0.813 g, 5.64 mmol) dans le THF (10 mL), en veillant à ce que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 70°C. Puis, 10 (1.457 mg, 5.64 mmol), en solution dans le THF (10 mL), est ajouté en 2 min à 78°C. Après 10 min à cette température, on ajoute le chlorure de triméthylsilyle fraîchement distillé (0.75 mL, 5.87 mmol), et on laisse lentement remonter à température ambiante pendant 1 h. On traite avec une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium, et on évapore le THF, avant d'extraire avec de l'éther. On lave la phase organique avec du bicarbonate de soude, puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on évapore. On isole les trois diastéréoisomères 90 (même Rf, élués en premier) par une chromatographie éclair sur colonne de silice, éluant : 7/1, cyclohexane/acétate d'éthyle contenant 1/1000 de triéthylamine. On obtient un sirop incolore, 1.253 g, 47%. Le produit se désilyle, spontanément, au stockage à température ambiante après quelques mois. On obtient aussi 80 mg, 3% de 89, 89A : 89B : 89C = 55 : 10 : 35.

RMN ¹H CDCl₃, 90A : 90B : 90C = 42 : 31 : 27; 0.12 (s, 9H_C, Si(CH₃)₃), 0.15 (2s, 9H_A+B, Si(CH₃)₃), 0.95 (m, 6H, CH₂CH₃), 1.31,1.33,1.44,1.52 (4s, 12H, 2C(CH₃)₂),1.70-2.00 (m, 6H, CH₂CH₃), 3.92-4.70 (m, 6H, H₂, H₃, H₄, H₅, H₆, H₇), 5.45 (d, 1H_A, J_2,1 = 5.0, H₁), 5.50 (d, 1H_C, J_2,1 = 5.0, H₁), 5.53 (d, 1H_B, J_2,1 = 5.0, H₁).

RMN ¹³C (CDCl₃), 0.028, 0.037, 0.76, 7.32, 7.42, 7.49, 7.72, 7.81, 24.14, 24.79, 24.94, 25.17, 25.23, 25.58, 25.69, 25.85, 26.04, 26.82, 27.92, 29.29, 29.53, 30.02, 30.21, 30.72, 65.52, 66.66, 68.68, 69.85, 69.94, 70.25, 70.54, 70.90, 71.35, 72.08, 75.22, 75.43, 76.16, 96.02, 96.15, 96.22, 108.83, 108.91, 109.06, 109.12, 109.45, 113.82, 114.69, 115.07, 170.49, 171.0, 172.48.

C₁₄H₂₄O₈

322.35

1,2:3,4-di-O-isopropylidène-b-l-thréo-d-galacto-1,5-pyrano-octose (99)

L'isomère majoritaire 88A (F = 141°C, 33 mg, 0.068 mmol), est dissous dans le THF anhydre et on y ajoute, à 0°C, le LiAlH₄ (25mg, 10 éq). On chauffe au reflux pendant 6h puis on laisse refroidir et on détruit l'excès de réactif, à 0°C, par l'ajout d'acétate d'éthyle. Dissoudre le précipité par l'acide chlorhydrique dilué et extraire par l'acétate d'éthyle (4 fois 10 mL) et sécher sur sulfate de sodium. Le produit obtenu après évaporation est chromatographié (dichlorométhane / acétone : 1 / 1). On obtient un produit sirupeux incolore, dont le pouvoir rotatoire et le spectre RMN sont conformes avec les données de la littérature pour ce produit^[38] : [a]_D 52° (c 0.6, CHCl₃), litt. [a]_D 53° (c 0.5, CHCl₃).

RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz) : 1.34 (s, 3H, CH₃), 1.38 (s, 3H, CH₃), 1.48 (s, 3H, CH₃), 1.57 (s, 3H, CH₃), 2.29 (s, 1H, OH), 2.74 (s, 1H, OH), 2.89 (s, 1H, OH), 3.75-3.95 (m, 4H, H₆, H₇, H_8a, H_8b), 3.93 (dd, 1H, J_5,6 = 9, J_5,4 = 1.9, H₅), 4.36 (dd, 1H, J_2,3 = 2.5, J_1,2 = 4.9 H₂), 4.48 (dd, 1H, J_4,5 = 1.9, J_3,4 = 8, H₃), 4.67 (dd, 1H, J_2,3 = 2.5, J_3,4 = 8, H₃), 5.53 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H₁).

C₂₄H₃₄O₁₆

578.52

1,2,3,4,5,6,7,8-octa-O-acétyl-l-thréo-d-galacto-octitol (100)

Le produit 99 obtenu précédemment (10 mg, 0.031 mmol) est hydrolysé par l'acide trifluoroacétique aqueux (75%) à température ambiante. On évapore à sec et on ajoute de l'eau distillée puis on évapore à nouveau, et on répète l'opération encore une fois. La solution aqueuse de l'octose est traité à 0°C par un excès de NaBH₄, après une nuit à température ambiante on ajoute de la résine échangeuse d'ion (forme H⁺, IR-120) et on filtre lorsque le pH devient acide. Rincer la résine avec de l'eau distillée puis évaporer, ajouter du méthanol et évaporer à nouveau, et cela trois fois de suite. L'octitol obtenu est acétylé par l'anhydride acétique dans la pyridine. Après 3h à température ambiante, on ajoute de l'éthanol, et on évapore à sec. Reprendre dans le dichlorométhane et extraire avec NaHCO₃, sécher sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 60/40), on obtient un produit cristallin, dont le spectre RMN, conforme à celui décrit dans la littérature^[39], montre clairement la symétrie axiale C₂ de l'octitol peracétylé 100. Le produit est recristallisé dans l'éthanol aqueux, pour obtenir quelques cristaux en aiguilles, 2.5 mg, F = 141°C, [a]_D 44° (c 0.25, CHCl₃), litt.^[40] (énantiomère) : [a]_D +40.4° (c 1.2, CHCl₃), F = 141°C.

C₁₄H₂₄O₈

322.35

1,2:3,4-di-O-isopropylidène-a-d-érythro-d-galacto-1,5-pyrano-octose (101)

L'isomère 88B (contenant environ 10% de l'isomère 88C, 33 mg, 0.068 mmol), est réduit par le LiAlH₄ comme son isomère 88A. On obtient un produit cristallin blanc après chromatographie. Le spectre RMN est très similaire à celui de l'isomère l-thréo-d-galacto, (dH₁ : 5.52-5.53) mais nettement différent de celui des deux autres isomères possibles (litt.^[41] dH₁ : 5.62 (l-érythro-), 5.58 (d-thréo-)), l'isomère C qui contamine ce produit, est visible sur le spectre RMN (dH₁ : 5.58). On recristallise dans l'hexane et l'acétate d'éthyle : [a]_D 54° (c 0.46, CHCl₃), litt³⁸ [a]_D 61° (c 0.75, CHCl₃), le pouvoir rotatoire et le point de fusion sont faibles devant ceux décrits (F = 65°C contre 117°C), à cause d'une trace résiduelle de l'isomère C, présent au départ.

RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz), 101 : 1.33 (s, 3H, CH₃), 1.37 (s, 3H, CH₃), 1.46 (s, 3H, CH₃), 1.55 (s, 3H, CH₃), 5.52 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H₁).

L'acétylation (anhydride acétique, pyridine) du produit facilite sa purification par chromatographie (toluène/acétate d'éthyle), et on peut obtenir le triacétate suivant, pur en RMN ¹H.

C₂₀H₃₀O₁₁

446.45

6,7,8-tri-O-acétyl-1,2:3,4-di-O-isopropylidène-a-d-érythro-d-galacto-1,5-pyrano-octose

[a]_D 41° (c 1.07, CHCl₃), RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz) : 1.30 (s, 3H, CH₃), 1.34 (s, 3H, CH₃), 1.42 (s, 3H, CH₃), 1.59 (s, 3H, CH₃), 2.04 (s, 3H, CH₃COO), 2.05 (s, 3H, CH₃COO), 2.08 (s, 3H, CH₃COO), 4.04 (dd, 1H, J_5,6 = 9.6, J_5,4 = 1.7, H₅), 4.20 (dd, 1H, J_4,3 = 7.9, H₄), 4.30 (m, 3H, H_8a, H_8b, H₂), 4.61 (dd, 1H, J_2,3 = 2.6, H₃), 5.24 (dd, 1H, J_6,7 = 2.4, H₆), 5.52 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H₁), 5.53 (m, 1H, H₇).

C₂₄H₃₄O₁₆

578.52

1,2,3,4,5,6,7,8-octa-O-acétyl-d-érythro-d-galacto-octitol (102)

Pour confirmer sa structure, le produit 101 est hydrolysé, réduit et acétylé comme son isomère 99, pour obtenir 2 mg d'un octitol octaacétate 102, manifestement non symétrique, d'après l'examen du spectre RMN ¹H. [a]_D approx. +1° (c 0.2, CHCl₃).

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃) : RMN ¹H (CDCl₃) : 2.03, 2.06, 2.07, 2.10, 2.12, 2.15, (6s, 24H, ratio respectif 1:3:1:1:1:1, 8 CH₃COO), 3.83 (1H, dd, J = 7.1, J = 11.7), 4.18-4.35 (3H, m), 5.12-5.26 (5H, m), 5.46 (1H, d, J = 9.9).

10. Condensation sur 13

C₃₅H₄₂O₉

606.71

acide méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-7,8-O-(3'-pentylidène)-b-l-érythro-d-gluco-1,5-pyrano-octoside-uronique (92A)
acide méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-7,8-O-(3'-pentylidène)-a-d-érythro-d-gluco-1,5-pyrano-octoside-uronique (92B)

On prépare, à 0°C, une solution de LDA, en ajoutant une solution de n-butyl-lithium 1.5 M dans l'hexane (2.55 mL, 3.825 mmol), à une solution de diisopropylamine (0.589 mL, 4.20 mmol) dans 40 mL de THF. Refroidir à 78°C, puis ajouter goutte à goutte 38 (0.55 g, 3.815 mmol), en solution dans 10 mL de THF. Additionner 13 (1.766 g, 3.818 mmol, brut, pureté 80-85%), en solution dans 10 mL de THF. Après 30 min, ajouter 30 mL d'une solution demi-saturée de chlorure d'ammonium. Evaporer le THF, puis extraire avec deux fois 50 mL d'éther, laver avec les solutions aqueuses saturées de bicarbonate de sodium, puis de chlorure de sodium, sécher sur sulfate de magnésium, et chasser l'éther à l'évaporateur rotatif : 2.072 g de produit brut (sirop). Une chromatographie éclair (3/1 à 2/1, cyclohexane/acétate d'éthyle) permet d'isoler les produits de condensation 92.

Ensemble des diastéréoisomères 1.329 g, 57%, par rapport à l'alcool précurseur de l'aldéhyde, 72% pour cette étape seulement (80% de rendement pour l'oxydation). Rapport des diastéréoisomères, 92A : 92B : 92C : 92D = 50 : 35 : 15 : 1. Spectre de masse, m/z : 624 (M+18).

a) R_f^2/1{92B+92C} = 0.6, 0.657 g, deux isomères 92B et 92C.

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃, 92B : 92C = 70 : 30) : 0.83, 0.94 (t, 3H_B, J = 7.4, CH₂CH₃), 0.91, 0.95 (2t, 6H_C, J = 7.4, CH₂CH₃), 1.72, 1.85 (2q, 4H_B, CH₂CH₃), 1.77, 1.88 (2q, 4H_C, CH₂CH₃), 3.41 (s, 3H_C, CH₃O), 3.42 (s, 3H_B, CH₃O), 3.54 (dd, 1H_C, J_2,1 = 3.6, J_2,3 = 9.7, H₂), 3.55 (dd, 1H_B, J_2,1 = 3.6, J_2,3 = 9.7, H₂), 3.63 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.96-4.14 (m, 2H), 4.52-5.10 (m, 8H) 7.25-7.42 (m, 15H, H_Ar).

b) R_f^2/1{92A+92D} = 0.45, 0.672 g, isomères 92A et 92D, 95:5, [a]_D +4.4° (c 0.5, CHCl₃), analyse élémentaire, calculée C 69.29, H 6.98%, trouvée C 69.24%, H 6.95%.

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃), 92A : 0.90 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 0.94 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 1.80 (m, 4H, CH₂CH₃), 3.01 (d, J_6,OH = 2.8, OH), 3.38 (s, 3H, CH₃O), 3.57 (dd, 1H, J_2,1 = 3.6, J_2,3 = 9.7, H₂), 3.78 (dd, 1H, J_4,3 = 8.5, J_4,5 = 9.9, H₄), 3.87 (dd, 1H, J_5,6 = 1, J_5,4 = 10, H₅), 4.00 (ddd, 1H, J_6,OH = 2.8, J_6,7 = 9.6, J_5,6 = 1, H₆), 4.03 (t, 1H, J_2,3 = J_4,3 = 9.4, H₃), 4.43 (d, 1H, J_6,7 = 9.6, H₇), 4.62 (d, 1H, J_2,1 = 3.5, H₁), 4.67, 4.83 (AB, 2H, J = 12.3, PhCH₂O), 4.68, 4.93 (AB, 2H, J = 11.1, PhCH₂O), 4.86, 5.03 (AB, 2H, J = 12, PhCH₂O), 7.27-7.42 (m, 15H, H_Ar).

C₃₀H₃₆O₈

524.61

i.octose:méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-b méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-b-l-érythro-d-gluco-1,5-pyrano-octoside (103)

A une solution de l'isomère majoritaire (92A, 162 mg, 0.267 mmol), dans le THF (4.5 mL) à 0°C, on ajoute le LiAlH₄ (50 mg, 1.32 mmol), puis on chauffe au reflux pendant la nuit. A 0°C, on ajoute de l'acétate d'éthyle goutte à goutte, puis de l'acide chlorhydrique dilué à 3%. Extraire à l'acétate d'éthyle (4 fois 10 mL) puis sécher sur sulfate de magnésium. Le produit obtenu après évaporation, cristallise facilement, il est recristallisé avec de l'hexane et de l'acétate d'éthyle. On obtient 56 mg de cristaux blancs, F = 109°C, [a]_D +23° (c 0.48, CHCl₃). Les eaux-mères sont chromatographiées (dichlorométhane/acétone : 2/1, 40 mg) et recristallisées pour obtenir 15 mg supplémentaires, analyse élémentaire, calculée C 68.69, H 6.92%, trouvée C 69.11%, H 6.97%, rendement : 51%.

Le spectre révèle la présence d'une trace d'un produit qui pourrait provenir de l'isomère 92D, moins de 5%, d : 3.39 (s, OCH₃).

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃) : 1.87 (m, 2H, OH), 2.27 (m, 1H, OH), 3.41 (s, 3H, CH₃O), 3.50 (dd, 1H, J_2,1 = 3.6, J_2,3 = 9.6, H₂), 3.66 (dd, 1H, J_4,3 = 9.4, J_4,5 = 9.6, H₄), 3.70-3.82 (m, 4H, H₆, H₇, H_8a, H_8b), 3.96 (d, 1H, J_5,6 < 1, J_5,4 = 10, H₅), 4.05 (t, 1H, J_2,3 = J_4,3 = 9.3, H₃), 4.58 (d, 1H, J_2,1 = 3.6, H₁), 4.67, 4.83 (AB, 2H, J = 12.2, PhCH₂O), 4.68, 4.91 (AB, 2H, J = 11, PhCH₂O), 5.01, 4.85 (AB, 2H, J = 10.8, PhCH₂O), 7.29-7.42 (m, 15H, H_Ar).

C₂₄H₃₄O₁₆

578.52

1,2,3,4,5,6,7,8-octa-O-acétyl-l-érythro-d-gluco-octitol (104)

Le produit 103 (57 mg, 0.109 mmol) est dissous dans le méthanol, et on y ajoute une pointe de spatule de Pd/C. On laisse agiter une nuit sous atmosphère d'hydrogène (pression atmosphérique). Après contrôle en ccm, (dichlorométhane/méthanol : 5/1), filtration et évaporation, le méthyl-octoside est hydrolysé par chauffage au reflux, en solution dans l'acide sulfurique 1N, pendant une nuit. On neutralise avec de la résine échangeuse d'ion (IRA-68, base faible) puis on filtre. Ajouter le borohydrure de sodium en excès. Après une nuit à température ambiante, ajouter de la résine échangeuse d'ion (IR-120, forme H⁺), filtrer et évaporer à sec. Coévaporer avec du méthanol, sécher, puis ajouter de la pyridine et de l'anhydride acétique. Après quelques heures, contrôler en ccm (1/1, cyclohexane/acétate d'éthyle), ajouter de l'éthanol puis évaporer à sec. Reprendre dans le dichlorométhane et extraire avec HCl et NaHCO₃, sécher sur sulfate de magnésium. Après purification par chromatographie sur silice (cyclohexane / acétate d'éthyle : 60/40), on obtient un produit sirupeux, 36 mg, 57%. [a]_D 5.7° (c 1.2, CHCl₃), analyse élémentaire, calculée C 49.83, H 5.92%, trouvée C 49.88%, H 6.08%.

RMN ¹H (CDCl₃) : 2.05, 2.06, 2.077, 2.082, 2.11, 2.14, (24H, 6s, ratio respectif 1:1:2:2:1:1, 8 CH₃COO), 4.05 (1H, dd), 4.19 (1H, dd), 4.22 (1H, dd), 4.34 (1H, dd), 5.01 (1H, ddd, J = 3, J = 5.2, J = 8.4), 5.09 (1H, m), 5.27 (2H, m), 5.35 (2H, m).

RMN ¹³C (CDCl₃) : 170.474, 170.36, 170.05, 169.87, 169.77, 169.64, 169.54, 69.2, 68.0, 67.54, 67.51, 67.1, 66.96, 61.9, 61.7.

Les spectres RMN ¹H et ¹³C de 104 sont différents de ceux décrits dans la littérature^[42] pour les trois autres octitols possibles. L'un d'eux possède la stéréochimie méso, et son spectre ¹H est voisin de celui de ce produit, en accord avec sa structure voisine, épimère en position terminale.

C₃₆H₄₂O₁₁

650.72

i.octose:méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-a-d-érythro-d-gluco-1,5-pyrano-octoside (105B)

Le produit 92B et 92C (178 mg, 0.293 mg) est réduit par le LiAlH₄, comme son isomère. Pour séparer les deux isomères, le triol obtenu est acétylé, par l'anhydride acétique dans la pyridine; on traite de manière usuelle, et les deux isomères sont séparés par chromatographie éclair (3/1, cyclohexane/acétate d'éthyle). Masse totale, dont 10 mg de recouvrement des deux isomères : 106.7 mg, 56%. Spectre de masse, m/z : 668 (M+18).

a) R_f^4/1{105B} = 0.25, 60.6 mg, 32%, [a]_D +8.8° (c 0.34, CHCl₃).

RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃) : 2.03, 2.05, (9H, 3s, ratio respectif 2:1, 3 CH₃COO), 3.38 (s, 3H, CH₃O), 3.50 (dd, 1H, J_2,1 = 3.5, J_2,3 = 9.7, H₂), 3.57 (dd, 1H, J_4,3 = 9, J_4,5 = 10, H₄), 3.83 (dd, 1H, J_5,6 = 2.2, J_5,4 = 10, H₅), 3.98 (t, 1H, J_2,3 = J_4,3 = 9.2, H₃), 4.18 (dd, 1H, J_7,8a = 6.8, J_8a,8b = 12.4, H_8a), 4.45 (d, 1H, J_7,8b = 2.2, J_8a,8b = 12.4, H_8b), 4.64 (d, 1H, J_2,1 = 3.6, H₁), 4.67, 4.79 (AB, 2H, J = 12.3, PhCH₂O), 4.76, 4.97 (AB, 2H, J = 10.8, PhCH₂O), 4.99, 4.79 (AB, 2H, J = 10.7, PhCH₂O), 5.42 (ddd, 1H, J_6,7 = 5, J_7,8a = 6.9, J_7,8b = 2.1, H₇), 5.60 (dd, 1H, J_6,7 = 5.3, J_5,6 = 2.2, H₆), 7.29-7.42 (m, 15H, H_Ar).

b) R_f^4/1{105C} = 0.16, 36 mg, 19%, [a]_D +27.3° (c 0.41, CHCl₃)^[43].

RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃) : 2.00, 2.01, 2.03, (9H, 3s, 3 CH₃COO), 3.34 (s, 3H, CH₃O), 3.47 (dd, 1H, J_2,1 = 3.6, J_2,3 = 9.5, H₂), 3.67 (dd, 1H, J_4,3 = 8.8, J_4,5 = 9.8, H₄), 3.85 (dd, 1H, J_5,6 = 2.3, J_5,4 = 9.9, H₅), 4.01 (t, 1H, J_2,3 = J_4,3 = 9, H₃), 4.01 (dd, 1H, J_7,8a = 5.8, J_8a,8b = 12.3, H_8a), 4.22 (d, 1H, J_7,8b = 3.6, J_8a,8b = 12.3, H_8b), 4.51 (d, 1H, J_2,1 = 3.6, H₁), 4.63-5.05 (m, 6H, 3 PhCH₂O), 5.68 (m, 1H, H₇), 5.47 (dd, 1H, J_6,7 = 6.4, J_5,6 = 2.3, H₆), 7.29-7.42 (m, 15H, H_Ar).

C₂₄H₃₄O₁₆

578.52

1,2,3,4,5,6,7,8-octa-O-acétyl-d-érythro-d-gluco-octitol (106)

Le produit 105B est hydrogénolysé, hydrolysé, réduit et acétylé comme le produit 103, on obtient, après chromatographie, un produit sirupeux, [a]_D 0° (c 0.8, CHCl₃), litt⁴² [a]_D +8.4° (mélange 3/1, des isomères d-érythro-d-gluco- / l-érythro-d-gluco-). Le spectre RMN ¹H de notre produit est identique à celui décrit dans la littérature pour le composé du titre

Chapitre II : Synthèse des Sucres Supérieurs

A. Partie théorique

Nous présentons dans ce chapitre, le développement de la deuxième partie de la méthode d'élongation, la méthylènation et l'hydroboration oxydante, avec les modalités d'application de cette séquence aux aldols que nous avons obtenus précédemment.

1. Protection des aldols

Opportunité du groupe protecteur

Le réactif de Tebbe est connu pour réagir avec le méthanol, et il est généralement d'usage de protéger les fonctions alcools de la molécule avant méthylènation. On connait une exception, qui apparait dans la revue récente de Pine[142], où une molécule portant une fonction alcool tertiaire libre, subit la réaction de méthylènation de sa fonction carbonyle.

La méthylènation directe des produits d'aldolisation avec une fonction alcool secondaire libre a été tenté sur 89. Il en résulte une différenciation des diastéréoisomères, l'aldol 89B est partiellement converti en éther d'énol (environ 40% de conversion) alors que l'aldol 89A l'est presque entièrement. Il apparait donc que l'encombrement stérique de la fonction hydroxyle, est crucial pour le succès de cette transformation : l'aldol le moins réactif envers le chlorure de triméthylsilyle (89A) est le plus réactif envers le réactif de Tebbe. Néanmoins, comme nous le verrons par la suite, les éthers d'énol avec une fonction hydroxyle libre en b donnent une moins bonne sélectivité dans la réaction d'hydroboration oxydante.

Choix du groupe protecteur

Comme nous l'avons vu précédemment, l'introduction directe du groupe pivaloyle sur les aldolates lithiés est synthétiquement commode pour les dérivés moyennement encombrés. Il est aussi possible d'effectuer la pivaloylation à partir des aldols, en régénérant les aldolates lithiés par action de la LDA à 78°C. Cette dernière méthode est la meilleure pour réaliser la pivaloylation des aldols obtenus à partir des énolates de zirconium. La pivaloylation des aldols par le chlorure de pivaloyle en présence de diméthylaminopyridine, au reflux de la pyridine, est partielle (57, 83) ou nulle (89), et s'accompagne de réactions de dégradation.

Le trichloroacétimidate de paraméthoxybenzyle[143] réagit sur 92 en présence d'une trace d'acide triflique dans le dichlorométhane, mais la conversion est partielle (rendement < 70%) et les sous-produits de la réaction (paraméthoxybenzyl-trichloroacétamide et trichloroacétamide) gênent la purification. La faible réactivité de l'aldol nécessite en effet, d'ajouter par portions un excès de réactif, car celui-ci se réarrange assez rapidement en milieu acide avant de réagir sur l'alcool, et cela mène donc à la formation abondante de sous-produits.

L'introduction du groupe triméthylsilyle est relativement difficile à partir des aldolates lithiés. La méthode classique de synthèse des éthers silylés, donne avec 92 des résultats qui dépendent dramatiquement de l'encombrement du réactif : avec le TMSOTf on obtient le produit attendu 107 (R = Me), avec 58% de rendement et 24% de produit de départ récupéré. Avec le TBDMSOTf, il se forme essentiellement l'ester de silyle 108 produit par migration de la fonction acétalique, mis en évidence par l'isolement de l'ester méthylique 109 (tableau ci-dessous et schéma page suivante). On retrouve ici les problèmes évoqués dans le premier chapitre, liés à l'ouverture de l'hétérocycle en milieu acide.

			rdt produit isolé (non isolé)
R	réactif	base	92	éther 107	ester 108	ester 109
Me	TMSOTf	DBMP	37%	53%	(10%)	-
Me	TMSOTf	2,6-lutidine	24%	58%	(18%)	-
tBu	TBDMSOTf	2,6-lutidine	33%	16%	(50%)	50%

DBMP : 2,6-di-(t-butyl)-4-méthyl-pyridine, réactions à t.a. dans CH₂Cl₂.

2. Méthylènation des aldols

L'encombrement stérique peut bloquer la réaction de méthylènation de la fonction carbonyle par le réactif de Tebbe, ce qui permet d'ailleurs l'emploi des pivaloates comme groupes protecteurs des alcools[144]. La méthylènation de l'aldol pivaloylé 88A opère avec une conversion très faible (inférieure à 8%), qui justifie l'emploi du groupe triméthylsilyle dans cette série. La méthylènation est complète pour les deux aldols 90 et 107, sans perte du groupe triméthylsilyle. Dans la série dérivée du glycéraldéhyde, moins encombrée, la méthylènation des aldols pivaloylés est obtenue avec un bon rendement, qui ne justifie pas le recours au groupe protecteur silylé, plus difficile d'accès. Tous les éthers d'énols obtenus résistent à une chromatographie sur silice mais ne se conservent pas très longtemps, toutes les hydroborations oxydantes ont été réalisées dans les 48h qui suivaient leur préparation. L'ensemble des résultats que nous avons obtenus pour la méthylènation, figure sur le tableau page suivante.

aldols		éthers d'énol		rdt%	observations
82C82C'		110		74	C/C' : 70/30
81		111		69
88A		112		5	92% de 88A récupéré
90		113		84 91	avec au départ : 2.6 mmol A:B:C=41:32:27 0.25 mmol A:B:C=20:40:40
89	A:B:C:D = 13:59:11:16 A : C = 57 : 43	114	A:B:C:D = 15:47:15:22 A : C = 57 : 43	55 72	37% de 89B
107		115		nd	rdt déterminé après l'étape suivante (>86%) rdt brut : 100%

3. Hydroboration oxydante

3.1. Résultats

ent	éthers d'énol		alcools		rdt	observations
1		110		116	50	rdt brut C/C' : 70/30
2		111		117	88 9 79	R = H&Piv ds : 96% R = Piv, ds : 60% R = H, allo ds > 97%
3		112		118	77	isomère A rdt en diacétate 126 ds > 97%
4	A : B : C = 46:31:23	113	A : B : C = 41 : 31 : 28	119 118	55.5 21.1 32.4 2	R = TMS, A R = H, B + C R = H, A ds > 97%
5		114		118	55	isomère B ds : 75%
6		115		120 121	86 48 38	R = H&TMS sur 2 étapes R = TMS R = H ds > 97%

nous indiquons ds > 97% quand la formation de l'autre isomère n'a pu être mise en évidence

La réaction d'hydroboration oxydante est réalisée sur un éther d'énol fraîchement préparé, avec les complexes borane-THF ou diméthylsulfure en solution dans le THF, le produit de départ étant toujours intégralement consommé après quelques heures à température ambiante (tableau page précédente). Quelques essais avec des réactifs d'hydroboration plus encombrés (thexylborane, disiamylborane, 9-BBN), montrent que la réaction est alors très lente, et mène à des réactions secondaires de dégradation du produit de départ, qui reste malgré tout encore présent après 2 ou 3 jours à température ambiante. Les rendements varient de 50 à 88% en produit isolé, et la diastéréosélectivité est excellente pour tous les aldols protégés (ds "e 96%).

3.2. Preuves de stéréochimie

Corrélation chimique

La corrélation chimique à été réalisée pour les produits 117 et 118A avec les itols connus dans la littérature. La symétrie méso de 122 constatée en RMN, permet d'identifier ce composé sans ambiguïté avec le 1,2,3,4,5,6-hexa-O-acétyl-allitol[145]. Le pouvoir rotatoire et le point de fusion de 123 et 124 sont en accord avec ceux publiés pour leurs énantiomères, d-arabino-l-galacto-nonitol et 1,2,3,4,5,6,7,8,9-nona-O-acétyl-d-arabino-l-galacto-nonitol[146].

Données de RMN

Pour les nonoses 122, 118B, 118C, les itols correspondants ne sont pas connus. La stéréochimie est assignée en RMN, par la valeur de la constante de couplage entre les protons H₇ et H₈, appartenant au cycle 1,3-dioxolane créé par la réaction d'hydroboration. La valeur de cette constante (J_7,8) est en effet, d'une manière générale, de l'ordre de 6 Hz pour tous les isomères majoritaires cis. Pour les isomères trans, dans les deux cas où nous avons pu la déterminer elle vaut 8 Hz (isomères trans de 22 et 117, R = Piv). Ceci est en accord avec les données de la littérature pour les deux isomères du 2,2,4,5-tétraméthyl-1,3-dioxolane[147]. Pour l'isomère 118A, et ses dérivés, les spectres ne sont malheureusement pas interprétables au premier ordre, et les signaux se chevauchent, gênant la mesure de nOe que nous avions tentée. Mais heureusement, sa structure (l-arabino-d-galacto) a été confirmée par corrélation chimique. Afin de faciliter la détermination des constantes de couplage, les produits 118B et 118C ont été benzoylés en position primaire (aucune trace des dibenzoates, même au reflux de Et₃N). Les données de RMN ¹H des nonoses, sont reportés dans le tableau page suivante.

On note un changement remarquable de conformation entre les produits 127C et 128C : il se manifeste par une rotation autour de la liaison C₆-C₇ (changement de la constante de couplage J_6,7 de 9 à 3 Hz) qui amène le groupement benzoate devant les protons H₃ et H₄, qui subissent un blindage important (Dd "H 0.4 et 1.0 ppm). Ce phénomène n'est pas observé pour l'isomère 128B.

				d (ppm)
prod.	isom.	R¹	R²	H₁	H₂	H₃	H₄	H₅	H₆	H₇	H₈	H_9a	H_9b
118	A	H	H	5.51	4.33	4.65	4.53	4.49	3.87	4.21-4.31		3.87	3.87
119	A^*	TMS	H	5.47	4.29	4.60	4.33	3.60	4.05	4.05	4.22	3.48	3.71
125	A^*	Ac	H	5.53	4.35	4.67	4.52	4.47	4.35	4.42	4.52	3.88
126	A^*	Ac	Ac	5.51	4.31	4.60	4.17	3.98	5.35	4.38	4.11	4.34	4.38
118	B	H	H	5.64	4.35	4.67	4.47	4.10	4.38	4.17	4.40	3.76	3.90
127	B^*	H	Bz	5.64	4.34	4.65	4.44	4.02-4.12		4.41	4.61	4.50	4.76
128	B^*	R'	Bz	5.57	4.25	4.57	4.40	4.30	5.45	4.67	4.64	3.96	5.03
118	C^*	H	H	5.67	4.37	4.67	4.67				4.40	3.83	3.90
127	C^*	H	Bz	5.65	4.36	4.65	4.61	4.02-4.12		4.30	4.64	4.42	4.86
128	C^*	R'	Bz	5.51	4.27	4.19	3.53	4.07	5.62	4.59	4.36	4.53	4.54
121	A^*	H	H	4.59	3.50	4.04	3.63	3.91	3.87	4.21	4.31	3.70	3.70
120	A^*	TMS	H	4.61	3.53	4.05	3.55	3.85	4.33	4.28	4.24	3.79	3.59
				J_Hx,Hy (Hz)
prod	isom.	R¹	R²	J_1,2	J_2,3	J_3,4	J_4,5	J_5,6	J_6,7	J_7,8	J_8,9a	J_8,9b	J_9a,9b
118	A	H	H	4.8	2.4	8.0	<1	7.7
119	A^*	TMS	H	5.0	2.4	8.0	1.8				8.6	4.5	11
125	A^*	H	Ac	5.0	2.5	8.0	1.5	9.5	3.5
126	A^*	Ac	Ac	5.0	2.5	8.0	2.0	9.0	6.0		2.5		11.5
118	B	H	H	4.8	2.3	8.1	1.4	8.8	<1	6.0	4.4	7.8	12
127	B^*	Bz	H	5.0	2.5	8.0	2.0		10	6.5	8.0	2.5	11.5
128	B^*	Bz	R'	5.0	2.0	8	1.0	2.0	9.5	6.0	4.5	9.0	11.5
118	C^*	H	H	5.1						6.0	5.0	7.8	12
127	C^*	H	Bz	5.0	2.5	8.0	2.0		9.0	6.5	8.0	3.0	12
128	C^*	R'	Bz	5.0	2.5	8.0	2.0	9.0	3.0	6.0	5.5	4.5	12.5
121	A^*	H	H	3.5	9.5	9	10	<1	10	6	6	6
120	A^*	TMS	H	3.5	9.5	9	10	1	10	6	5.5	6	12

RMN dans CDCl₃, R' : CCl₃CONHCO, d par rapport à CHCl₃ (7.27 ppm), 250 ou 400 MHz, ^*une séquence COSY a été utilisée pour confirmer l'attribution des signaux.

3.3. Discussion

Sélectivité

La sélectivité de l'hydroboration peut donc s'interpréter selon le modèle suivant : le borane approche l'éther d'énol par sa face la moins encombrée, en anti par rapport au substituant en 5 du cycle 1,3-dioxolane, pour donner l'isomère cis.

Rôle de la chaîne latérale sur la sélectivité

L'hydroboration des éthers d'énol avec une fonction alcool libre en b, est beaucoup moins sélective (ds 70-80%), ce qui est certainement la manifestation d'une hydroboration intramoléculaire, qui donnerait l'autre isomère trans, et qui entre en compétition avec l'hydroboration intermoléculaire. En travaillant en solution dans l'hexane ou le dichlorométhane, et favorisant ainsi les effets intramoléculaires par l'absence de participation du solvant, on pourrait envisager un renversement de sélectivité.

Déprotection

La stéréochimie joue manifestement un rôle crucial, sur la sensibilité des groupes protecteurs lors de l'hydroboration oxydante. L'isomère trans (entrée 2), n'est pas dépivaloylé alors que son isomère cis, l'est à hauteur de 93%. La stéréochimie du carbone en a du cycle 1,3-dioxolane, joue aussi un rôle dans la proportion de déprotection du groupe triméthylsilyle (entrée 4). On peut noter que, si l'on compare les entrées 3 et 4, le groupe pivaloate est plus sensible que le triméthylsilyle au cours de l'hydroboration oxydante. Enfin il est manifeste, si on compare les entrées 4 et 5 que la déprotection est consécutive à l'addition du borane sur l'éther d'énol, puisque la sélectivité faciale est nettement différente dans les deux cas (ds > 97% contre 75%). Ces indices sont des arguments en faveur de l'interprétation suivante : après addition sur la double liaison, le bore forme un chélate cyclique, plus ou moins favorisé en fonction de la stéréochimie de la molécule. Le groupe triméthylsilyle ainsi sensibilisé[148], est hydrolysé lorsque de l'eau est introduite dans le milieu (schéma ci-dessous).

Pour les pivaloates, le chélate formerait un cycle à 8 chaînons, l'effet stérique déterminant est alors la configuration cis/trans du cycle 1,3-dioxolane. La réduction de groupes protecteurs d'alcools allyliques, a été très récemment mise en évidence lors de leur hydroboration oxydante, et des chélates formant un cycle à 5 chaînons ont été proposés pour interpréter la différence de comportement des diastéréoisomères[149]. Il s'agit dans ce cas d'activation intramoléculaire stéréospécifique de fonctions (MOM et isopropylidène) n'étant pas connues pour être aisément réduites par le borane. La réduction peut ainsi être envisagée pour le pivaloate, alors que l'éther de triméthylsilyle est plus probablement hydrolysé, ce qui explique la meilleure résistance de ce dernier, par rapport au pivaloate (isomère A, entrées 3 et 4), contrairement à ce que l'on observerait au cours d'une simple hydrolyse[150]. Notons enfin, que le rendement de l'hydroboration est plus faible pour les sucres protégés par des isopropylidènes (entrées 4 et 5, travaux de Y. C. Xin[151], rdt 50-70% avec BH₃.THF), que pour ceux possédant des groupes protecteurs plus résistants (cyclohexylidène et benzyle, entrées 2 et 6, rdt 86-88%).

Conclusion du chapitre II

Les principaux problèmes posés par la deuxième partie de la méthode d'élongation tournent autour du groupement protecteur de l'aldol, de son introduction, de son influence sur la méthylènation, de sa résistance et de son influence au cours de l'hydroboration. Pour les dérivés peu encombrés le problème est résolu, puisque l'introduction du groupe pivaloyle est réalisable quantitativement sur l'aldolate lithié. Pour les dérivés plus encombrés, le groupe triméthylsilyle est celui qui permet les meilleurs rendements de méthylènation, mais son introduction n'est réalisée qu'avec un rendement moyen. La méthylènation sans groupe protecteur est la bonne alternative pour les substrats encombrés, mais il faudra envisager la protection des éthers d'énols obtenus, pour obtenir les meilleures sélectivités au cours de l'hydroboration.

La diastéréosélectivité de la réaction d'hydroboration oxydante est excellente pour tous les éthers d'énols protégés. La perte du groupe protecteur en b lors de l'hydroboration oxydante, semble directement liée à la stéréochimie cis du cycle 1,3-dioxolane, et donc indissociable de la méthode. Il faut envisager l'emploi d'un groupement protecteur peu encombrant, résistant à l'hydrolyse et à la réduction. Le choix s'avère limité, le groupe protecteur devant être introduit en milieu faiblement basique ou acide. Le groupe benzyle est celui qui répond peut-être le mieux à ce portait robot, mais la benzylation par la méthode classique ferait intervenir un aldolate sodé, d'autant plus susceptible d'occasionner des réactions secondaires que son homologue lithié qui pose déjà problème à température ambiante. La méthode d'introduction utilisant le trichloroacétimidate de paraméthoxybenzyle aurait été bien utile à cet égard, si elle ne donnait des sous-produits inséparables du produit de la réaction, et du produit de départ.

L'excellente diastéréosélectivité de l'hydroboration oxydante, et les rendements obtenus pour les deux étapes de la méthode d'élongation des 1,3-dioxolan-4-ones, démontre l'intérêt de ce nouvel outil en synthèse stéréosélective des polyols.

Références bibliographiques

B. Partie Expérimentale

réactif de Tebbe^[44]

Dans un tube de Schlenk, séché à la flamme sous vide, on introduit sous argon, le bis-cyclopentadiènyl-dichlorure de titane (5 g, 20 mmol), puis le triméthylaluminium en solution 2M dans le toluène (20 mL, 40 mmol), à température ambiante. On laisse sous agitation magnétique pendant 72 h en laissant échapper de temps en temps, le méthane dégagé par la réaction. On évapore à sec à température ambiante, puis on ajoute 20 mL de toluène anhydre, la solution est alors prête à emploi, on estime sa concentration à 0.5 M. La solution conserve ses qualités après quelques mois sous argon à température ambiante.

1.Procédure générale pour la méthylènation

On prépare une solution 0.5 M du dérivé 1,3-dioxolan-4-one dans le THF et la pyridine anhydres, 5/1 (v/v). On y ajoute à 78°C la solution 0.5 M du réactif de Tebbe dans le toluène (1.2 à 2 équivalents). On laisse la température du milieu remonter à l'ambiante, puis on refroidit à -30°C pour détruire l'excès de réactif, en ajoutant goutte à goutte sous argon, une solution de soude à 10% (1 volume pour 1 volume de réactif de Tebbe). Après 10 min à température ambiante, il se forme un précipité bleu, on filtre alors sur célite, puis on élue avec de l'éther et on évapore à l'évaporateur rotatif pour obtenir une huile jaune (il n'est pas nécessaire de sécher la solution, ni d'évaporer complètement la pyridine). Le produit est isolé par chromatographie rapide sur gel de silice, éluant : pentane/éther ou hexane/acétate d'éthyle, avec 1/1000 de triéthylamine. Le sirop obtenu se décomposera souvent après une ou deux semaine de stockage, il est donc préférable de l'engager dans l'étape d'hydroboration sous 48 h.

2. Procédure générale pour l'hydroboration oxydante.

On prépare, sous atmosphère d'argon, une solution 0.2 M du dérivé 4-méthylène-1,3-dioxolane dans le THF anhydre. On y ajoute, à 0°C, le complexe borane-THF 1 M dans le THF ou borane-diméthylsulfure 10 M dilué à 1M dans le THF. Après 30 min à température ambiante, on contrôle la disparition du produit de départ en ccm, puis on ajoute, à 0°C, une solution de soude à 5% (environ 1 mL par mmol) puis de l'eau oxygénée 30 ou 35% (environ 1 mL par mmol). On laisse la température remonter à l'ambiante, puis on contrôle en ccm, et on dilue avec de l'eau avant d'évaporer le THF. Extraire avec du dichlorométhane puis laver avec de la saumure. Sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice.

3. Hexitols dérivés du glycéraldéhyde

C₂₃H₃₈O₆

410.55

1-désoxy-5,6-O-cyclohexylidène-2,3-O-(2',2'-diméthyl-isobutylidène)-4-O-pivaloyl-d-lyxo-hex-1-énitol (110)

On dissout, sous atmosphère d'argon, 82CC' (C : C' = 70 : 30, 0.0655 mmole, 27 mg) dans 0.02 mL de pyridine, et 0.5 mL de THF, puis on refroidit à 78°C, et on ajoute le réactif de Tebbe en solution dans le toluène (0.5 mol.L^-¹, 0.08 mmole, 0.16 mL). On laisse remonter à température ambiante et on contrôle en ccm, R_f^20/1{110C} = 0.45, R_f^20/1{110C'} = 0.36, R_f^20/1{82CC'} = 0.15. On ajoute 0.5 mL d'acétone, on évapore à sec, puis on dissous le résidu dans 20 mL d'éther et on lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, puis on chasse l'éther à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par deux chromatographies éclair (cyclohexane/acétate d'éthyle = 30/1), on isole 20 mg de produit, 74%, dont 4 mg de 110C.

Spectre de masse, m/z = 428, 410

Spectre RMN ¹H (C₆D₆) de 110C : 1.05 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.23 (s, 3H, CH₃), 1.38 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.30-1.40, 1.60-1.80, 1.90-1.97 (3m, 2H, 6H, 2H, H_cyclohexyl), 3.98 (d, 2H, J_6,5 = 6.3, H_6a,6b), 4.23 (t, 1H, J_1a,3 = 1.9, J_1a,1b = 1.9, H_1a), 4.53 (td, 1H, J_5,6 = 6.3, J_5,4 = 5, H₅), 4.62 (t, 1H, J_1b,3 = 1.9, J_1a,1b = 1.9, H_1b),4.93 (td, 1H, J_1,3 = 1.9, J_4,3 =7.8, H₃), 5.47 (dd, 1H, J_4,3 = 7.8, J_4,5 = 5, H₄).

C₁₈H₃₂O₆

344.45

1,2-O-cyclohexylidène-4,5-O-(2',2'-diméthyl-isobutylidène)-d-talitol (116)

Une solution de 110 (C : C' = 70 : 30, 0.039 mmole, 16 mg) dans 0.5 mL de THF, est refroidie à 0°C, et on y ajoute une solution de borane dans le THF (0.5 mol.L^-¹, 0.05 mmole, 0.1 mL). On laisse remonter à température ambiante et on contrôle en ccm la disparition du produit de départ, puis on ajoute, à 0°C, avec précaution, de l'eau oxygénée (30%, 0.3 mL). On laisse remonter à température ambiante et on constate en ccm l'apparition du produit, R_f^3/1{116} = 0.19, sans trace de produit moins polaire. On évapore le THF, puis on extrait la phase aqueuse par deux fois 10 mL d'éther, on lave par de l'eau saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, puis on chasse l'éther à l'évaporateur rotatif, masse de produit brut : 7 mg, 52%.

Spectre de masse, m/z = 362, 345.

Spectre RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃), on donne les valeurs de l'isomère majoritaire (environ 70%, 116C) : 0.95 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.28 (s, 3H, CH₃), 1.45-1.70 (m, 10H, H_cyclohexyl), 2.97 (d, 1H, J_OH,4 = 5, J_OH,1b = 9.7, OH), 3.18 (dd, 1H, J_OH,1a = 4.7, OH), 3.67 (td, 1H, J_4,3 = 9.8, J_4,5 = 5, J_OH,4 = 5, H₄), 3.76 (m, 1H, H_1a), 3.88 (m, 1H, H_1b), 3.90 (dd, 1H, J_6a,5 = 6.5, J_6a,6b =8.4, H_6a), 4.10 (dd, 1H, J_6b,5 = 6.5, J_6a,6b = 8.4, H_6b), 4.15 (dd, 1H, J_2,3 = 7, J_4,3 = 9.8, H₃), 4.26 (td, 1H, J_5,6 = 6.5, J_5,4 = 5, H₅), 4.45 (td, 1H, J_2,3 = J_2,1b = 7, J_2,1a = 4.7, H₂).

C₂₂H₃₆O₆

396.52

1-désoxy-5,6-O-cyclohexylidène-2,3-O-(3'-pentylidène)-4-O-pivaloyl-d-ribo-hex-1-énitol (111)

On dissout 81A (0.88 mmol, 352 mg) dans 5 mL de THF, puis on refroidit à 78°C, et on ajoute le réactif de Tebbe en solution dans le toluène (0.25 mol.L^-¹, 1 mmol, 4 mL), puis on laisse remonter à température ambiante. On refroidit alors à 15°C, on dilue avec 15 mL de THF et on ajoute 10 mL d'une solution de soude à 10%. Laisser remonter à température ambiante, et filtrer sur célite en éluant avec de l'éther, puis laver par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, puis on chasse l'éther à l'évaporateur rotatif. Le produit est purifié par chromatographie éclair (pentane/éther = 20/1), on isole un sirop incolore, 239 mg, 69%, de produit pur en RMN ¹H 250 MHz.

Spectre de masse, m/z = 397, 295

Spectre RMN ¹H (C₆D₆) : 0.70 (t, 3H, J = 7.4, CH₃), 0.81 (t, 3H, J = 7.4, CH₃), 1.20 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1.25 (m, 2H, H_cyclohexyl), 1.40 (q, 2H, J = 7.4, CH₂), 1.50-1.80 (m, 8H, CH₂, H_cyclohexyl), 4.08 (t, 1H, J_1b,3 = 2, J_1a,1b = 2, H_1b), 4.10 (dd, 1H, J_6b,5 = 6.6, J_6b,6a =8.3, H_6b), 4.22 (dd, 1H, J_6a,5 = 6.6, J_6b,6a =8.3, H_6a), 4.49 (d, 1H, J_1a,1b = 2, H_1a), 4.53 (td, 1H, J_5,6 = 6.6, J_5,4 = 3.3, H₅)_,4.81 (dd, 1H, J_1b,3 = 1.9, J_4,3 =3.3, H₃), 5.66 (t, 1H, J_4,3 = J_4,5 = 3.3, H₄).

C₁₇H₃₀O₆

330.42

;5,6-O-cyclohexylidène-2,3-O-(3'-pentylidène)-d-allitol (116)

Préparer une solution de borane-diméthylsulfure (10 mol.L^-¹, 0.131 mmole, 0.013 mL) dans le THF (0.13 mL). A 0°C, ajouter une solution de 111 (50 mg, 0.131 mmol) dans le THF (2 mL), et laisser remonter à température ambiante dans le bain, pendant une nuit. On contrôle en ccm la disparition du produit de départ, puis on ajoute, à 0°C, de la soude (5%, 0.5 mL) et de l'eau oxygénée (30%, 0.5 mL). On laisse remonter à température ambiante une demi-heure, et on constate en ccm l'apparition de deux produits, R_f^2/1 = 0.48 et R_f^2/1= 0.30. Diluer avec de l'eau, évaporer le THF, puis extraire la phase aqueuse par deux fois 15 mL de dichlorométhane, laver avec de la saumure. Sécher sur sulfate de magnésium, puis chasser le solvant à l'évaporateur rotatif, masse de produit brut : 43 mg. Spectre de masse, m/z = 331, 348, 415, 432. On sépare les deux produits par chromatographie éclair (cyclohexane / acétate d'éthyle = 3/1, puis 2/1).

a) 4.7 mg, 8.7% (4-O-pivaloyl-116, masse molaire 414.54 ; RMN ¹H : J_2,3^cis=6 Hz, J_2,3^trans=8 Hz, cis : trans = 60 : 40);

b) 116, 34.2 mg, 79%, [a]_D +34° (c 1.43, CHCl₃), analyse élémentaire : calculée C 61.80%, H 9.15% ; trouvée C 61.89%, H 9.10%.

Spectre RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) de 116 (un seul isomère) : 0.86 (t, 3H, J = 7.5, CH₃), 0.89 (t, 3H, J = 7.5, CH₃), 1.42 (m, 2H, H_cyclohexyl), 1.52-1.70 (m, 12H, 2 CH₂, H_cyclohexyl), 2.81 (s, 1H, OH), 3.04 (dd, 1H, J_OH_,1a = 8, J_OH_,1b = 4.5, OH), 3.80 (ddd, 1H, J_OH_,1a = 8, J_1a,1b = 11.5, J_2,1a = 5, H_1a), 3.88 (ddd, 1H, J_OH_,1b = 4.5, J_1a,1b = 11.5, J_2,1b = 8, H_1b), 3.93 (dd, 1H, J_2,3 = 6, J_4,3 = 10, H₃), 3.97 (t, 1H, J_6b,5 = J_6a,6b = 8, H_6b), 4.04 (dd, 1H, J_6a,5 = 6.5, J_6a,6b =8, H_6a), 4.12 (dd, 1H, J_4,3 = 10, J_4,5 = 3, H₄), 4.38 (ddd, 1H, J_2,3 = 6, J_2,1b = 8, J_2,1a = 5, H₂), 4.39 (ddd, 1H, J_6b,5 = 8, J_6a,5 = 6.5, J_5,4 = 3, H₅).

Rendement global 88%, diastéréosélectivité 96.5%.

Corrélation chimique : Le produit 116 est hydrolysé avec l'acide trifluoroacétique aqueux, à température ambiante. Le produit brut obtenu après évaporation, est acétylé par l'anhydride acétique dans la pyridine, à température ambiante. Après évaporation, et traitement avec les solutions de HCl, puis NaHCO₃, et séchage sur MgSO₄, le produit brut 122 est analysé en RMN ¹H ; le spectre obtenu est conforme avec la symétrie méso du produit attendu, et identique avec celui décrit dans la littérature^[45] pour le 1,2,3,4,5,6-hexa-O-acétyl-allitol.

4. Nonoses dérivés du galactose

C₂₅H₄₀O₉

484.59

9-désoxy-1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-6-O-pivaloyl-b-l-thréo-d-galacto-1,5-pyrano-8-ène-nonose (112)

Le produit 88A (100 mg, 0.206 mmol) est soumis à la procédure générale de méthylènation avec 1.5 éq. de réactif de Tebbe à 78°C. Le produit est chromatographié, pour donner 92.4 mg de produit de départ (conversion "H8%) et le produit 112, 5 mg, 5%.

RMN ¹H (250 MHz, C₆D₆, d{CH₂Cl₂} = 4.26) : 0.87 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 1.02 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 1.10 (s, 3H, CH₃), 1.11 (s, 3H, CH₃), 1.23 (s, 9H (CH₃)₃CCOO), 1.48 (s, 3H, CH₃), 1.52 (s, 3H, CH₃), 1.55 (m, 2H, CHH'CH₃), 1.80 (m, 2H, CHH'CH₃), 4.11 (t, 1H, J_9a,9b = J_9b,7 = 2, H_9b), 4.20 (dd, 1H, J_2,3 = 2.5, J_2,1 = 4.8, H₂), 4.21 (dd, 1H, J_4,3 = 8, J_4,5 = 1.6, H₄), 4.50 (t, 1H, J_9a,9b = J_9a,7 = 2, H_9a), 4.57 (dd, 1H, J_4,5 = 1.6, J_5,6 = 9.7, H₅), 4.58 (dd, 1H, J_2,3 = 2.5, J_4,3 = 8, H₃), 5.21 (q, 1H, J_9a,9b = J_9a,7 = J_6,7 = 2, H₇), 5.45 (d, 1H, J_2,1 = 4.8, H₁), 5.84 (dd, 1H, J_5,6 = 9.7, J_6,7 = 1.9, H₆).

C₂₄H₃₈O₁₁

502.56

6,9-di-O-acétyl-1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-b-l-arabino-d-galacto-1,5-pyrano-nonose (126)

L'hydroboration oxydante du produit précédent, selon la procédure générale, donne un diol, sans trace de produit pivaloylé. Le produit brut (8 mg) n'est contaminé que par Me₂SO₂ (RMN ¹H). Le spectre du produit obtenu est identique à celui du produit majoritaire 118A obtenu à partir du mélange d'aldol silylé 90. Ce produit est directement acétylé par l'anhydride acétique dans la pyridine (excès), à température ambiante. La réaction est lente et donne essentiellement un produit monoacétylé, en position secondaire comme cela est confirmé par l'examen du spectre RMN ¹H 400 MHz. Ce produit (125) est traité à nouveau par l'anhydride acétique dans la pyridine et on obtient le diacétate 126, après traitement usuel et purification par chromatographie : 4 mg, 77%.

RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) : 0.90 (2t, 6H, J = 7.2, 2CH₂CH₃), 1.32 (s, 3H, CH₃), 1.34 (s, 3H, CH₃), 1.45 (s, 3H, CH₃), 1.57 (s, 3H, CH₃), 1.63 (2q, 2H, J = 7.2, CH₂CH₃), 1.70 (q, 2H, J = 7.2, CH₂CH₃), 2.08 (s, 3H, CH₃COO), 2.09 (s, 3H, CH₃COO), 3.98 (dd, 1H, J_5,6 = 9, J_5,4 = 2, H₅), 4.11 (m, 1H, H₈), 4.17 (dd, 1H, J_4,3 = 8, J_4,5 = 2, H₄), 4.31 (dd, 1H, J_2,3 = 2.5, J_2,1 = 5.0, H₂), 4.34 (dd, 1H, J_9a,9b = 11.5, J_9a,8 = 2.5, H_9a), 4.38 (m, 2H, H_9b, H₇), 4.60 (dd, 1H, J_2,3 = 2.5, J_4,3 = 8, H₃), 5.35 (@dd, 1H, J_6,7 = 6, J_5,6 = 9, H₆), 5.51 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H₁).

C₂₃H₄₀O₈Si

484.59

9-désoxy-1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-6-O-triméthylsilyl-1,5-pyrano-8-ène-nonose (113)

Le produit 90 (1.253 g, 2.64 mmol, 90A : 90B : 90C = 41 : 32 : 27) est soumis à la procédure générale de méthylènation avec 1.5 éq. de réactif de Tebbe à 0°C. Le produit est chromatographié avec le système pentane/éther : 1/1, contenant 0.1% de triéthylamine, pour donner 1.044 g de sirop incolore avec 84% de rendement.

RMN ¹H (250 MHz) dans C₆D₆, 113A : 113B : 113C = 46 : 31 : 23 ; 0.30 (s, 9H_A, Si(CH₃)₃), 0.35 (s, 9H_C, Si(CH₃)₃), 0.38 (s, 9H_B, Si(CH₃)₃), 0.75-1.06 (m, 6H, CH₂CH₃), 0.94, 1.00, 1.41, 1.44 (4s, 12H_B, 2C(CH₃)₂), 1.12, 1.15, 1.43 (1s+1s+2s, 12H_C, 2C(CH₃)₂), 1.11, 1.13, 1.46, 1.62 (4s, 12H_A, 2C(CH₃)₂), 1.52-2.05 (m, 4H, 2CH₂CH₃), 3.69 (t, 1H_A, J_9a,9b = J_9b,7 = 1.9, H_9b),4.07-4.80 (m, @7H), 5.02 (ddd, 1H, J_6,7 = 4.0, J_9a,7 = J_9b,7 = 2.0, H₇), 5.19 (q, 1H_A, J_6,7 = J_9a,7 = J_9b,7 = 1.8, H₇), 5.25 (q, 1H_B, J_6,7 = J_9a,7 = J_9b,7 = 1.9, H₇), 5.44 (d, 1H_B, J_2,1 = 5.0, H₁), 5.46 (d, 1H_A, J_2,1 = 5.0, H₁), 5.46 (d, 1H_C, J_2,1 = 5.0, H₁).

C₂₀H₃₂O₈

400.47

9-désoxy-1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-d-galacto-1,5-pyrano-8-ène-nonose (114)

9-désoxy-1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-b-l-thréo-d-galacto-1,5-pyrano-8-ène-nonose (114B)

Le mélange d'aldols (89A : 89B : 89C : 89D = 13 : 59 : 11 : 16, 211.7 mg, 0.526 mmol) est soumis à la procédure générale de méthylènation avec les modifications suivantes : dilution à 0.02 M et addition de 2 éq. de réactif de Tebbe à 78°C. La dilution n'est plus nécessaire avant d'ajouter la soude. Le produit est chromatographié avec le système cyclohexane / acétate d'éthyle, gradient de 5/1 à 3/1, pour séparer les diastéréoisomères de 114 et de 89. Rendement global de 114 = 55%.

a) 49 mg, 23% de rendement, 44% de conversion, R_f^2/1{114B} = 0.61, [a]_D 64°, c 0.11, PhCH_3,spectre de masse, m/z : 418 (5, M+18), 401 (100, M+1), 276 (55, M 124).

RMN ¹H (200 MHz, C₆D₆) : 0.90 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃),0.97 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃),1.04,1.10,1.32,1.57 (4s, 12H, 2C(CH₃)₂),1.58-1.77 (m, 4H, CH₂CH₃),3.90 (s, 1H, OH), 3.91 (dd, 1H, J_4,3 = 8.0, J_4,5 = 1.5, H₄), 4.10 (dd, 1H, J_6,7 = 8.0, J_5,6 = 1.5, H₆), 4.14 (dd, 1H, J_2,1 = 5.0, J_2,3 = 2.3, H₂), 4.25 (t, 1H, J_5,6 = J_5,4 = 1.5, H₅), 4.30 (dd, 1H, J_2,3 = 2.3, J_4,3 = 8.0, H₃), 4.56 (t, 1H, J_9a,9b = J_9a,7 = 2, H_9a),4.95 (t, 1H, J_9a,9b = J_9b,7 = 2, H_9b),5.07 (dt, 1H, J_6,7 = 8, J_9a,7 = J_9b,7 = 2, H₇),5.53 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H₁).

b) 31 mg, 15% de rendement, 114A et 114C, 100% et 44% de conversion, respectivement, R_f^2/1{114AC} = 0.55, RMN ¹H (250 MHz, C₆D₆) : 0.86 (t, 3H_C, J = 7.5, CH₂CH₃), 0.88 (t, 3H_A, J = 7.5, CH₂CH₃), 0.94 (t, 3H_C, J = 7.5, CH₂CH₃), 0.97 (t, 3H_A, J = 7.5, CH₂CH₃), 1.04, 1.16, 1.43, 1.47 (4s, 12H_C, 2C(CH₃)₂), 1.15, 1.23, 1.55, 1.62 (4s, 12H_A, 2C(CH₃)₂), 1.50-1.80 (m, 4H_A+C, 2CH₂CH₃), 2.07 (d, 1H_A, J_OH,6 = 5.9, OH), 2.84 (d, 1H_C, J_OH,6 = 6.6, OH), 4.95 (t, 1H_A, J_9a,9b = J_9b,7 = 2, H_9b),4.19-4.31 (m, 3H_A+B, H₂, H₄, H₆), 4.56 (t, 1H_A, J_9a,9b = J_9a,7 = 2, H_9a), 4.51-4.61 (m, 2H_A+B, H₅, H₃), 4.77 (t, 1H_C, J_9a,9b = J_9a,7 = 1.8, H_9a), 4.81 (t, 1H_C, J_9a,9b = J_9b,7 = 1.8, H_9b), 5.17 (m, 1H_A, J_6,7 < 1, J_9a,7 = J_9b,7 @ 1.8, H₇), 5.23 (dt, 1H_C, J_6,7 = 4.4, J_9a,7 = J_9b,7 = 1.8, H₇), 5.52 (d, 1H_A, J_2,1 = 4.8, H₁), 5.55 (d, 1H_C, J_2,1 = 5.2, H₁).

c) 24 mg, 11% de rendement, 114D, 100% de conversion ; recouvrement 12 mg, R_f^2/1{114D} = 0.49.

RMN ¹H (200 MHz, CDCl₃) : 0.92 (m, 6H, 2CH₂CH₃),1.34,1.18,1.24 (4s, 2:1:1, 12H, 2C(CH₃)₂),1.62-1.98 (m, 4H, 2CH₂CH₃),3.92 (s, 2H), 4.37 (m, 4H), 4.63 (dd, 2H), 4.85 (s, 1H),5.60 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H₁).

d) 78.7 mg, produit de départ, 37% de récupération, R_f^2/1{89} = 0.44, isomères 89B : 89C = 80 : 20 (RMN ¹H).

Dans une seconde expérience, un mélange d'aldols 89A et 89C (28.5 mg) est traité dans des conditions identiques. On obtient un mélange ayant les mêmes propriétés que le produit 114AC de l'expérience précédente (confirmant la corrélation entre diastéréoisomères) avec un rendement de 72% en produit chromatographié.

La corrélation entre isomères est aussi assurée par hydroboration oxydante (procédure générale, rendements similaires) des composés 114B et 114A/114C, pour donner les produits 118B/118B' (75:25), 118A/118A' (80:20) et 118C/118C' (85:15), respectivement. Les isomères 118-trans (A', B') ont le même Rf que leurs isomères 118-cis (A, B) identifiés avec les produits obtenus dans l'expérience suivante, et 118C' migre avec 118A. La détermination de la diastéréosélectivité (±5%) est faite par intégration des signaux des H₁, en RMN 250 MHz : 5.63 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H_1C'), 5.62 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H_1B'), 5.50 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H_1A').

C₂₀H₃₄O₉

418.48

1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-6-O-triméthylsilyl-b-l-arabino-d-galacto-1,5-pyrano-nonose (119), 1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-b-l-arabino-d-galacto-1,5-pyrano-nonose (118A), 1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-a-d-ribo-d-galacto-1,5-pyrano-nonose (118B)

Le produit 113 (1.044 g, 2.21 mmol, A : B : C = 46 : 31 : 23) est soumis à la procédure générale d'hydroboration oxydante avec le BH₃.Me₂S. On remplace la soude par du tampon phosphate, pH = 7. On isole l'alcool silylé 119, et les diols 118, par chromatographie éclair avec gradient de 3/1 à 1/1, cyclohexane / acétate d'éthyle.

a) R_f^2/1{119} = 0.37, 227.8 mg, 22%, sirop incolore, 119, qui se transformera en 118A, au stockage à température ambiante. RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz) : 0.16 (s, 9H, Si(CH₃)₃), 0.89 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 0.96 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 1.32 (s, 3H, CH₃), 1.33 (s, 3H, CH₃), 1.43 (s, 3H, CH₃), 1.54 (s, 3H, CH₃), 1.57-1.71 (m, 4H, 2CH₂CH₃), 2.35 (dd, 1H, J_9a,OH = 8.6, J_9b,OH = 3, OH), 3.48 (ddd, 1H, J_9a,9b = 11, J_9b,8 = 8.6, J_9b,OH = 3, H_9b), 3.60 (m, 1H, H₅), 3.71 (ddd, 1H, J_9a,9b = 11, J_9a,8 = 4.5, J_9a,OH = 8.6, H_9a), 4.05 (m, 2H, H₆, H₇), 4.22 (m, 1H, H₈), 4.29 (dd, 1H, J_2,3 = 2.4, J_2,1 = 5.0, H₂), 4.33 (dd, 1H, J_4,3 = 8.2, J_4,5 = 1.8, H₄), 4.60 (dd, 1H, J_2,3 = 2.4, J_4,3 = 8, H₃), 5.47 (d, 1H, J_2,1 = 5.0, H₁).

RMN ¹³C (CDCl₃, 62.9 MHz) : 111.22, 108.77, 108.63, 95.94, 79.77, 77.72, 70.45, 70.40, 69.86, 69.74, 67.77, 62.11, 30.21, 28.40, 26.02, 25.89, 24.77, 24.05, 8.66, 8.30, 0.24.

b) R_f^2/1{118B} = 0.20, 144.1 mg, 16%, sirop qui cristallisera lentement, 118B : 118C = 90 : 10 (RMN ¹H). On obtient des cristaux blancs de l'isomère 118B pur par recristallisation dans l'éthanol aqueux, F = 112°C, [a]_D -30° (c 0.8, CHCl₃), analyse élémentaire : calculée C 57.40%, H 8.19%, trouvée C 57.45%, H 8.09%.

RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz) : 0.86 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 0.89 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 1.35 (s, 3H, CH₃), 1.38 (s, 3H, CH₃), 1.48 (s, 3H, CH₃), 1.55 (s, 3H, CH₃), 1.57-1.74 (m, 4H, 2CH₂CH₃), 3.42 (dd, 1H, J_9a,OH = 9.5, J_9b,OH = 4.3, OH), 3.76 (ddd, 1H, J_9a,9b = 12, J_9b,8 = 4.4, J_9b,OH = 9.5, H_9b), 3.90 (ddd, 1H, J_9a,9b = 12, J_9a,8 = 7.8, J_9a,OH = 4.4, H_9a), 4.10 (dd, 1H, J_5,6 = 8.8, J_4,5 = 1.4, H₅), 4.17 (m, 2H, OH, H₇), 4.35 (dd, 1H, J_2,3 = 2.3, J_2,1 = 4.8, H₂), 4.38 (d, 1H, J_5,6 = 8.8, H₆), 4.40 (m, 1H, J_7,8 = 6.0, J_9b,8 = 4.4, J_9a,8 = 7.8, H₈), 4.47 (dd, 1H, J_4,3 = 8.1, J_4,5 = 1.4, H₄), 4.67 (dd, 1H, J_2,3 = 2.3, J_4,3 = 8.1, H₃), 5.64 (d, 1H, J_2,1 = 4.8, H₁).

RMN ¹³C (CDCl₃, 62.9 MHz) : 111.79, 109.74, 109.05, 96.41, 77.25, 74.93, 74.57, 71.33, 70.98, 70.73, 64.30, 60.86, 29.44, 28.54, 25.67, 25.62, 25.06, 23.73, 8.48, 7.80.

c) R_f^2/1{118C} = 0.18, 156 mg, 17%, sirop incolore, 118B : 118C = 20 : 80 (RMN ¹H)

RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz, COSY) : 0.88 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 0.90 (t, 3H, J = 7.4, CH₂CH₃), 1.36 (s, 3H, CH₃), 1.38 (s, 3H, CH₃), 1.52 (2s, 6H, 2CH₃), 1.54-1.72 (m, 4H, 2CH₂CH₃), 3.46 (dd, 1H, J_9a,OH = 9.2, J_9b,OH = 5.4, OH), 3.83 (ddd, 1H, J_9a,9b = 12, J_9b,8 = 5, J_9b,OH = 9.2, H_9b), 3.90 (ddd, 1H, J_9a,9b = 12, J_9a,8 = 7.8, J_9a,OH = 5.4, H_9a), 4.06-4.42 (m, 5H), 4.40 (ddd, 1H, J_7,8 = 6.0, J_9b,8 = 5.0, J_9a,8 = 7.8, H₈), 4.67 (s, 2H), 5.67 (d, 1H, J_2,1 = 5.1, H₁).

RMN ¹³C (CDCl₃, 62.9 MHz) : 112.25, 109.64, 108.66, 96.67, 77.56, 76.80, 72.16, 71.74, 70.82, 70.30, 65.00, 60.54, 29.49, 28.53, 25.67, 24.85, 23.89, 8.57, 7.83.

d) R_f^2/1{118A} = 0.14, 17 mg, 2%, cristaux blancs (recristallisé dans le cyclohexane, F = 144°C). On obtient des cristaux en aiguilles dans l'éthanol aqueux, F = 149.5°C, [a]_D 52°, c 0.3, CHCl₃, analyse élémentaire : calculée C 57.40%, H 8.19%, trouvée C 57.38%, H 8.18%.

RMN ¹H (CDCl₃, 250 MHz) : 0.91 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 0.97 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 1.34 (s, 3H, CH₃), 1.39 (s, 3H, CH₃), 1.43 (s, 3H, CH₃), 1.47 (s, 3H, CH₃), 1.68 (q, 2H, J = 7.5, CH₂CH₃), 1.77 (q, 2H, J = 7.5, CH₂CH₃), 3.87 (m, 3H, H₆, H_9a, H_9b), 4.21-4.31 (m, 2H, H₇, H₈), 4.33 (dd, 1H, J_2,3 = 2.4, J_2,1 = 4.8, H₂), 4.49 (dd, 1H, J_5,6 = 7.7, J_5,4 < 1, H₅), 4.53 (dd, 1H, J_4,3 = 8, J_4,5 < 1, H₄), 4.65 (dd, 1H, J_2,3 = 2.4, J_4,3 = 8, H₃), 5.51 (d, 1H, J_2,1 = 4.8, H₁).

Rendement global = 56%, A : B : C = 41 : 31 : 28

C₂₇H₃₈O₁₀

522.59

9-O-benzoyl-1,2:3,4-di-O-isopropylidène-7,8-O-(3'-pentylidène)-a-d-ribo-d-galacto-1,5-pyrano-nonose (127B)

Un mélange de deux isomères (118B : 118C = 42 : 58, 37 mg, 0.0884 mmol), est dissous dans la triéthylamine (0.5 mL) et on y ajoute le chlorure de benzoyle (23 mL). La réaction est lente à température ambiante et arrive à complétion après un chauffage au reflux de la triéthylamine (une nuit). On ajoute du méthanol puis on évapore. Reprendre avec du dichlorométhane et extraire avec une solution d'acide chlorhydrique diluée. Une chromatographie sur silice (cyclohexane/acétate d'éthyle) permet l'isolement de 44 mg, 95%, d'un sirop contenant les deux isomères de Rf très voisin. Une étude en HPLC analytique sur phase inverse (C₁₈, Waters) montre qu'il est possible de séparer ces deux isomères avec l'éluant acétonitrile / eau : 95/5 (1 mL/min, détection UV : l₁ = 227 nm, l₂ = 262 nm), temps de rétention, 118C : 5.03 min, 58%, 118B : 5.62 min, 42%. La présence des isomères trans n'est pas détectée.

Spectre de masse, m/z = 540 (M+18, 35), 523 (M+1, 100).

Spectre RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃) : 0.88-0.91 (4t, 6H_B+C, CH₂CH₃), 1.34 (2s, 3H_B+C, CH₃), 1.36 (s, 3H_B, CH₃), 1.37 (s, 3H_C, CH₃), 1.50 (s, 3H_B, CH₃), 1.51 (s, 3H_C, CH₃), 1.52 (s, 3H_C, CH₃), 1.55 (s, 3H_B, CH₃), 1.66 (m, 4H_B+C, CH₂CH₃), 3.57 (d, 1H_C, J_9,OH = 8, OH), 3.67 (s, 1H_B, OH), 4.02-4.12 (m, 2H_B+C, H₅, H₆), 4.30 (dd, 1H_C, J_7,8 =6.5, J_6,7 = 9, H₇), 4.34 (dd, 1H_B, J_2,3 = 2.5, J_2,1 = 5.0, H₂), 4.36 (dd, 1H_C, J_2,3 = 2.5, J_2,1 = 5.0, H₂), 4.41 (dd, 1H_B, J_7,8 =6.5, J_6,7 = 10, H₇), 4.42 (dd, 1H_C, J_9a,9b = 12, J_9a,8 = 8, H_9a), 4.44 (dd, 1H_B, J_4,3 = 8, J_4,5 = 2, H₄), 4.50 (dd, 1H_B, J_9a,9b = 11.5, J_9a,8 = 8, H_9a), 4.61 (ddd, 1H_B, J_7,8 =6.5, J_9a,8 = 8, J_9b,8 = 2.5, H₈), 4.61 (dd, 1H_C, J_4,3 = 8, J_4,5 = 2, H₄), 4.64 (ddd, 1H_C, J_7,8 =6.5, J_9a,8 = 8, J_9b,8 =3, H₈), 4.65 (dd, 1H_B+C, J_2,3 = 2.5, J_4,3 = 8, H₃), 4.76 (dd, 1H_B, J_9a,9b = 11.5, J_9b,8 = 2.5, H_9b), 4.86 (dd, 1H_C, J_9a,9b = 12, J_9b,8 = 3, H_9b), 5.64 (d, 1H_B, J_2,1 = 5.0, H₁), 5.65 (d, 1H_C, J_2,1 = 5.0, H₁), 7.43 (m, 2H_B+C, H_Ar), 7.54 (m, 1H_B+C, H_Ar), 8.28 (m, 2H_B+C, H_Ar).

Spectre du mélange traité par un excès de trichloroacétylisocyanate : 0.93 (m, 6H_B+C, CH₂CH₃), 1.13 (s, 3H_C, CH₃), 1.28 (s, 3H_C, CH₃), 1.36 (s, 3H_B, CH₃), 1.38 (s, 3H_C, CH₃), 1.39 (2s, 6H_B, CH₃), 1.41 (s, 3H_C, CH₃), 1.58 (s, 3H_B, CH₃), 1.71 (m, 4H_B+C, CH₂CH₃), 3.56 (dd, 1H_C, J_4,3 = 8, J_4,5 = 2, H₄), 3.99 (dd, 1H_B, J_9a,9b = 11.5, J_9a,8 = 4.5, H_9a), 4.10 (dd, 1H_C, J_5,6 =9, J_4,5 = 2, H₅), 4.22 (dd, 1H_C, J_2,3 = 2.5, J_4,3 = 8, H₃), 4.28 (dd, 1H_B, J_2,3 = 2, J_2,1 = 5.0, H₂), 4.30 (dd, 1H_C, J_2,3 = 2.5, J_2,1 = 5.0, H₂), 4.33 (t, 1H_B, J_5,6 =2, J_4,5 = 1, H₅), 4.39 (ddd, 1H_C, J_7,8 =6, J_9a,8 = 4.5, J_9b,8 = 5.5, H₈), 4.43 (dd, 1H_B, J_4,3 = 8, J_4,5 = 1, H₄), 4.56 (dd, 1H_C, J_9a,9b = 12.5, J_9a,8 = 5.5, H_9a), 4.57 (dd, 1H_C, J_9a,9b = 12.5, J_9b,8 = 4.5, H_9b), 4.61 (dd, 1H_B, J_2,3 = 2, J_4,3 = 8, H₃), 4.62 (dd, 1H_C, J_7,8 =6, J_6,7 = 3, H₇), 4.67 (ddd, 1H_B, J_7,8 =6, J_9a,8 = 4.5, J_9b,8 = 9, H₈), 4.70 (dd, 1H_B, J_7,8 =6, J_6,7 = 9.5, H₇), 5.06 (dd, 1H_B, J_9a,9b = 11.5, J_9b,8 = 9, H_9b), 5.48 (dd, 1H_B, J_5,6 =2, J_6,7 = 9.5, H₆), 5.54 (d, 1H_C, J_2,1 = 5.0, H₁), 5.60 (d, 1H_B, J_2,1 = 5.0, H₁), 5.65 (dd, 1H_C, J_5,6 =8.5, J_6,7 = 3, H₆), 7.51 (t, 2H_B, J_o,m = J_p,m = 8, H_{Ar meta}), 7.45 (t, 2H_C, J_o,m = J_p,m = 8, H_{Ar meta}), 7.58 (tt, 1H_C, J_o,p = 1.5, J_p,m = 8, H_{Ar para}), 7.65 (tt, 1H_B, J_o,p = 1.5, J_p,m = 8, H_{Ar para}), 8.05 (dd, 2H_B, J_o,m = 8, J_p,o = 1.5, H_{Ar ortho}), 8.10 (dd, 2H_C, J_o,m = 8, J_p,o = 1.5, H_{Ar ortho}), 8.53 (s, 1H_B, CCl₃CONHCOO), 9.15 (s, 1H_C, CCl₃CONHCOO).

C₂₇H₃₈O₁₈

650.59

1,2,3,4,5,6,7,8,9-nona-O-acétyl-l-arabino-d-galacto-nonitol (124)

Le produit 118A (22 mg, 0.053 mmol), est dissous à température ambiante dans l'acide trifluoroacétique aqueux (0.3 mL d'acide et 0.1 mL d'eau). Après quelques heures, concentrer sous pression réduite en ajoutant de l'eau distillée de temps en temps. Ajouter, à la solution aqueuse obtenue, du borohydrure de sodium (excès), à 0°C. Laisser agiter pendant la nuit puis ajouter de la résine IR-120 (H⁺), puis filtrer après obtention d'un pH neutre (le nonitol commence à précipiter à ce stade, le redissoudre dans de l'eau bien chaude). Evaporer l'eau, puis ajouter et évaporer du méthanol, trois fois de suite. Le l-arabino-d-galacto-nonitol 123 précipite, on le recristallise dans l'eau bouillante, F = 252-255°C (litt.^[46] F = 250-255°C), cristaux blancs. On acétyle en chauffant le produit (cristaux et eaux-mères) dans l'anhydride acétique (0.5 mL), en présence d'acétate de sodium anhydre (90 mg), à l'aide d'un bain d'huile à 100°C, pendant 2h. Laisser refroidir, puis ajouter de la glace et laisser agiter 30 min. Extraire avec du dichlorométhane, laver avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Sécher sur sulfate de magésium, filtrer et évaporer. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 3/2 à 1/1), on obtient 10 mg de produit 124.

RMN ¹H (250 MHz, CDCl₃) : 2.035 (s, 3H, CH₃COO), 2.042 (s, 3H, CH₃COO), 2.07 (2s, 6H, 2CH₃COO), 2.08 (2s, 6H, 2CH₃COO), 2.09 (s, 3H, CH₃COO), 2.10 (s, 3H, CH₃COO), 2.11 (s, 3H, CH₃COO), 3.86 (dd, 1H, J_1a,1b = 12, J_1a,2 = 5.7, H_1a), 4.01 (dd, 1H, J_1a,1b = 12, J_1b,2 = 7.4, H_1b), 4.27 (m, 2H, H_9a, H_9b), 5.02 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.18 (m, 3H), 5.33 (m, 2H).

Le produit cristallise après trituration dans le pentane (F = 137-143°C), une recristallisation dans l'éthanol aqueux, donne des cristaux blancs, F = 149-150°C, [a]_D 26° (c 0.27, CHCl₃) (litt.³(énantiomère) F = 149-150°C, [a]_D +27° (c 2, CHCl₃)).

5. Nonoses dérivés du glucose

C₃₈H₅₀O₉Si

678.89

acide méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-7,8-O-(3'-pentylidène)-6-O-triméthylsilyl-b-l-érythro-d-gluco-1,5-pyrano-octoside-uronique (107)

Méthode a

92A (0.1 mmol, 61 mg) est dissous dans 1 mL de dichlorométhane anhydre. On ajoute la 2,6-lutidine (0.15 mmol, 1.5 éq. 0.018 mL), puis, à température ambiante, le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (0.11 mmol, 1.1 éq., 0.021 mL). On contrôle en ccm, R_f^3/1{a} = 0.67, R_f^3/1{b} = 0.33, on ajoute de nouveau de la 2,6-lutidine (0.07 mmol) et du trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (0.5 mmol). Après 48 h la réaction ne progresse pas, on dilue avec du dichlorométhane et on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau ; on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 60 mg de produit brut. On isole le produit 107 (39.3 mg, 58%), et le produit de départ (14.6 mg, 24%), par chromatographie éclair avec gradient de 9/1 à 2/1, cyclohexane/acétate d'éthyle. Le dérivé 107 cristallise, et une recristallisation dans le cyclohexane donne des cristaux blancs, F = 104-106°C, [a]_D +22.5° (c 3.3, cyclohexane). Analyse élémentaire, calculée : C 67.23%, H 7.42, trouvée : C 67.33%, H 7.46.

Spectre de masse, m/z : 696.

RMN ¹H 250 MHz (CDCl₃) : 0.19 (s, 9H, Si(CH₃)₃), 0.92 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 0.93 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 1.78 (m, 2H, CH₂CH₃), 3.41 (s, 3H, CH₃O), 3.57 (dd, 1H, J_2,1 = 3.6, J_2,3 = 9.7, H₂), 3.60 (dd, 1H, J_4,3 = 9, J_4,5 = 10.2, H₄), 4.00 (dd, 1H, J_5,6 = 1.2, J_5,4 = 10.2, H₅), 4.08 (t, 1H, J_2,3 = J_4,3 = 9.2, H₃), 4.27 (dd, 1H, J_6,7 = 9, J_5,6 = 1.2, H₆), 4.40 (d, 1H, J_6,7 = 9, H₇), 4.64 (d, 1H, J_2,1 = 3.6, H₁), 4.69 (m, 2H, PhCH₂O), 4.78 (AB, 2H, J = 12, PhCH₂O), 5.06 (AB, 2H, J = 12, PhCH₂O), 7.27-7.42 (m, 15H, H_Ar).

Méthode b

92A (0.132 mmol, 80 mg) est dissous dans 1.5 mL de dichlorométhane anhydre avec la 2,6-di-tert-butyl-4-méthyl-pyridine (0.15 mmol, 31 mg), puis, à température ambiante, on ajoute le trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (0.14 mmol, 0.027 mL). Il se forme rapidement un précipité, après quoi la réaction ne progressera plus (on contrôle en ccm, R_f^3/1{107} = 0.67, R_f^3/1{92A} = 0.3, 15 min, 1 h, 48 h). On dilue avec 8 mL de dichlorométhane, et on lave deux fois avec 10 mL d'acide chlorhydrique dilué et de l'eau ; on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 96 mg de produit brut. On sépare le produit 107 (48.5 mg, 53%), du produit de départ (30 mg, 37%), par chromatographie éclair avec gradient de 9/1 à 2/1, cyclohexane/acétate d'éthyle.

C₃₆H₄₄O₉

620.74

méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6,7-O-(3'-pentylidène)-b-l-érythro-d-gluco-1,5-pyrano-octoside-uronate de méthyle (109)

92A (0.13 mmol, 78.9 mg) est dissous dans 0.5 mL de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute la 2,6-lutidine (0.15 mmol, 0.018 mL), et, à température ambiante, le trifluorométhanesulfonate de tert-butyl-diméthylsilyle (0.14 mmol, 0.032 mL). Après 1 h on dilue avec du dichlorométhane et on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué (deux fois 15 mL) et de l'eau ; on sèche sur sulfate de magnésium et on filtre. On traite ensuite par une solution de diazométhane dans l'éther (1,4 mL, environ 0.1 mol.L^-¹) à température ambiante, puis après contrôle en ccm (R_f^3/1{tBu-107} = 0.63, R_f^3/1{109} = 0.33, R_f^3/1{92A} = 0.28), on détruit l'excès de diazométhane avec de l'acide acétique. On lave avec du bicarbonate de sodium, et on sèche sur sulfate de magnésium. Une chromatographie éclair 32/10, cyclohexane/acétate d'éthyle, permet l'isolement de tBu-107, 15 mg, 16%, l'isolement partiel de 109, 13 mg, [a]_D +39.6° (c 0.55, CHCl₃), et donne 47 mg de mélange 109/92A.

RMN ¹H (400 MHz, CDCl₃), 109 : 0.93 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 0.97 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 1.65 (q, 2H, CH₂CH₃), 1.86 (m, 2H, CH₂CH₃), 3.44 (s, 3H, CH₃O), 3.48 (dd, 1H, J_2,1 = 3.5, J_2,3 = 10, H₂), 3.79 (s, 3H, CH₃O), 3.81 (t, 1H, J_4,3 = J_4,5 = 10, H₄), 3.92 (d, 1H, J_5,6 < 1, J_5,4 = 10, H₅), 4.05 (t, 1H, J_2,3 = J_4,3 = 10, H₃), 4.76 (s, 2H, H₆, H₇), 4.60 (d, 1H, J_2,1 = 3.5, H₁), 4.82-4.68 (AB, 2H, J = 12, PhCH₂O), 4.98-4.71 (AB, 2H, J = 11, PhCH₂O), 5.01-4.86 (AB, 2H, J = 11, PhCH₂O), 7.27-7.42 (m, 15H, H_Ar).

C₃₉H₅₂O₈Si

676.92

méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-9-désoxy-7,8-O-(3'-pentylidène)-6-O-triméthylsilyl-b-l-érythro-d-gluco-1,5-pyrano-8-ène-nonoside (115)

Le produit (40 mg, 0.058 mmol) est soumis à la procédure générale de méthylènation en solution 0.05M avec 1.5 éq de réactif de Tebbe à 10°C. Il n'est pas nécessaire de laisser remonter à température ambiante, ni de diluer avant traitement. Le produit est chromatographié avec le système cyclohexane/acétate d'éthyle : 13/1, pour donner un sirop incolore, pur en ccm, avec un rendement quantitatif. Le produit est engagé directement dans l'étape suivante.

C₃₆H₄₆O₉

622.75

méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-7,8-O-(3'-pentylidène)-b-l-ribo-d-gluco-1,5-pyrano-nonoside (120), b-l-ribo-d-gluco-1,5-pyrano-nonoside;méthyl-2,3,4-tri-O-benzyl-7,8-O-(3'-pentylidène)-6-O-triméthylsilyl-b-l-ribo-d-gluco-1,5-pyrano-nonoside (121)

Le produit 115 (39 mg, 0.058 mmol) est soumis à la procédure générale d'hydroboration oxydante avec le BH₃.Me₂S. On isole l'alcool silylé 121 et le diol 120 par chromatographie éclair, avec gradient de 4/1 à 1/1, cyclohexane / acétate d'éthyle. On obtient les composés sirupeux incolores 121, 19.4 mg, 48% et 120, 13.8 mg, 38% avec un rendement global de 86% pour deux étapes. 121 se transformera en 120 au stockage, à température ambiante.

a) 121, RMN ¹H 400 MHz (COSY, CDCl₃) : 0.13 (s, 9H, Si(CH₃)₃), 0.87 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 0.90 (t, 3H, J = 7.5, CH₂CH₃), 1.55-1.70 (m, 4H, 2CH₂CH₃), 3.39 (s, 3H, CH₃O), 3.53 (dd, 1H, J_2,1 = 3.5, J_2,3 = 9.7, H₂), 3.55 (dd, 1H, J_4,3 = 9, J_4,5 = 10, H₄), 3.59 (dd, 1H, J_8,9b = 6, J_9a,9b = 12, H_9b), 3.79 (dd, 1H, J_8,9a = 5.5, J_9a,9b = 12, H_9a), 3.85 (dd, 1H, J_5,6 = 1.0, J_5,4 = 10, H₅), 4.05 (dd, 1H, J_2,3 = 9.7, J_4,3 = 9.3, H₃), 4.24 (ddd, 1H, J_8,9a = 6, J_8,9b = 5.5, J_8,7 = 6, H₈), 4.28 (dd, 1H, J_6,7 = 8, J_8,7 = 6, H₇), 4.33 (dd, 1H, J_6,7 = 8, J_5,6 = 1.0, H₆), 4.61 (d, 1H, J_2,1 = 3.5, H₁), 4.67, 4.80 (AB, 2H, J = 12, PhCHH'O), 4.66, 4.94 (AB, 2H, J = 11, PhCHH'O), 4.82, 5.00 (AB, 2H, J = 11, PhCHH'O), 7.27-7.42 (m, 15H, H_Ar).

b) R_f^3/2{120} = 0.25, [a]_D +17.7° (c 1.3, CHCl₃); spectre de masse , m/z : 640 (M+18), 608; analyse élémentaire calculée pour C₃₆H₄₆O₉ : C 69.43%, H 7.44%, trouvée : C 69.10%, H 7.42%.

RMN ¹H 400 MHz (COSY, CDCl₃), 120 : 0.85 (2t, 6H, J = 7.5, CH₂CH₃), 1.51-1.66 (m, 4H, 2CH₂CH₃), 3.39 (s, 3H, CH₃O), 3.50 (dd, 1H, J_2,1 = 3.5, J_2,3 = 9.7, H₂), 3.63 (dd, 1H, J_4,3 = 9, J_4,5 = 10, H₄), 3.70 (d, 2H, J_8,9 = 6, 2H₉), 3.87 (d, 1H, J_6,7 = 10, J_5,6 = 0, H₆), 3.91 (dd, 1H, J_5,6 = 0, J_5,4 = 10, H₅), 4.04 (t, 1H, J_2,3 = J_4,3 = 9.5, H₃), 4.21 (dd, 1H, J_6,7 = 10, J_8,7 = 6, H₇), 4.31 (q, 1H, J_8,9 = J_8,7 = 6, H₈), 4.59 (d, 1H, J_2,1 = 3.5, H₁), 4.67, 4.82 (AB, 2H, J = 12, PhCHH'O), 4.67, 4.92 (AB, 2H, J = 11, PhCHH'O), 4.87, 5.00 (AB, 2H, J = 11, PhCHH'O), 7.28-7.41 (m, 15H, H_Ar).

^[1] M. Khan, W. C. Still et A. Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978).

^[2] On dose avec 100 mg d'alcool benzylique anhydre dans le THF anhydre à -30° en présence de 2,2'-biquinoléine. Méthode : S. C. Watson et J. F. Eastmann, J. Organomet. Chem., 9, 165 (1967).

^[3] K. B. Widberg et R. R. Squires, J. Am. Chem. Soc., 101, 5512 (1979).

^[4] ref 3, point d'ébullition après plusieurs distillations sur sodium métallique.

^[5] K. B. Widberg et R. R. Squires, J. Am. Chem. Soc., 103, 4473 (1981).

^[6] P. J. Kropp et N. J. Pieuta, J. Org. Chem., 48, 2088 (1983). le produit est engagé dans la synthèse suivante sans plus de purification.

^[7] N. B. Lorette, W. L. Howard et J. H. Brown, Jr., J. Org. Chem., 24, 1731 (1959).

^[8] E. C. Taylor et C. S. Chiang, Synthesis, 467 (1977).

^[9] G. A. Olah, S. C. Narang, D. Meidar et G. F. Salem, Synthesis, 282 (1981).

^[10] Pour une autre synthèse récente de ce produit sans caractérisation, voir : F. Gorla et L. M. Venanzi, Helv. Chim. Acta, 73, 690 (1990). La méthode de synthèse est adapté de celle de la 2-(t-butyl)-2,5-diméthyl-1,3-dioxolan-4-one décrite par A. Greiner et Y. Ortholand, Tetrahedron lett., 2135 (1990). La méthode de Pearson (-20°C) donne un produit toujours souillé d'impuretés après une ou plusieurs distillations, avec un rendement de 49%. La méthode de Seebach (pentane, TsOH, reflux) fournit essentiellement le trimère du pivalaldéhyde.

^[11] La méthode de W. H. Pearson et M. C. Cheng, J. Org. Chem., 52, 1353 (1987), avec 28.7 g de bis-triméthylsilyl-glycolate, 0.9 mL de triflate de triméthylsilyle et 10.02 g de pinacolone dans le dichlorométhane anhydre, sous argon, de -78° à +20°C pendant 15h, donne 1.41 g de 36 distillé, rendement 9%. La méthode décrite pour 37 donne avec la pinacolone un rendement de 10% pour 36.

^[12] R. Ramage, G. J. Griffiths et F. E. Shult, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1534 (1984).

^[13] Le rendement a été amélioré de 50.4 à 76.2% par le traitement préalable de l'acide glycolique (commercial, 99%) par l'orthoformiate de méthyle.

^[14]M. Farines et J. Soulier, Bull. Soc. Chim. Fr., 332 (1970).

^[15] fraîchement distillée sur K₂CO₃.

^[16] T. Polonski, Tetrahedron, 39, 3131 (1983).

^[17] U. Gerlach et S. Hünig, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, 1283 (1987)

^[18] méthode adaptée de la synthèse du (4S)-2,2-diméthyl-4-méthanol-1,3-dioxolane, selon : J. J. Baldwin, A. W. Raab, K. Mensher, B. H. Arrison et D. E. McClure, J. Org. Chem., 43, 4876 (1978).

^[19] Avertissement : ce produit est décrit pour sa capacité à effectuer une paralysie musculaire irréversible chez le rat, V. Boekelheide, L. Liberman, J. Figueras, C. Krespau, F. C. Pennington et D. S. Tarbell, J. Am. Chem. Soc., 71, 3303 (1949).

^[20] Méthode : J. Garegg et B. Samuelsson, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2866 (1980).

^[21] C. J. Pouchert, The Aldrich Library of NMR Spectra, II^nd Edition, 2 (2) 277D.

^[22] K. Isono, K. Asahi et S. Suzuki, Bull. Inst. Chem. Res., Kyoto Univ., 58, 303 (1980).

^[24] La méthode de synthèse utilisée est adaptée de celle du 1,2-O-isopropylidène-d-glyceraldéhyde selon J. S. Elder, J. Mann et E. B. Walsh, Tetrahedron, 45, 3117 (1985).

^[25] M. Grauert et U. Schöllkopf, Liebigs Ann. Chem., 1817 (1985), les auteurs n'indiquent pas le pouvoir rotatoire du composé, ni de son énantiomère. Leur méthode de synthèse ne donne pas de bons résultats, l'acétate d'éthyle (solvant) étant saponifié dans leurs conditions, le pH reste acide bloquant la réaction avant son terme.

^[26] A. J. Mancuso, S. L. Huang et D. Swern, J. Org. Chem., 43, 2480 (1978).

^[27] P. Kovac, J. Alfödi et B. Kosik, Chem. Zvesti, 28, 820 (1974). A. Liptak, I. Jodal et P. Nanasi, Carbohydr. Res., 44, 1 (1975).

^[28] R. E. Arrick, D. C. Bakera et D. Horton, Carbohydr. Res., 26, 441 (1973).

^[29] A. Collet, Bull. Soc. Chim. Fr., 215 (1975).

^[30] H. C. Brown et B. C. Subba Rao, J. Am. Chem. Soc., 81, 6423 (1959).

^[31] D. A. Evans, J. V. Nelson, E. Vogel et T. R. Taber, J. Am. Chem. Soc., 103, 3099 (1981).

^[32] Solution commerciale (Aldrich) redistillée la veille sous argon.

^[33] On observe sur le spectre de masse du produit brut la présence de 'trimères' de 40 (590, M+18) qui résultent vraisemblablement d'un couplage par le noyau aromatique, par délocalisation du radical.

^[34] Merck Index, 7^th Ed., 530.

^[35] S. A. Miller et A. R. Chamberlin, J. Am. Chem. Soc., 112, 8100 (1990).

^[36] D. Horton et Z. Walaszek, Carbohydr. Res., 105, 111 (1982) .

^[37] L'utilisation du cyclohexane donne une mousse blanche contenant environ 20% (%mol, RMN, microanalyse) de cyclohexane très difficile à évaporer.

^[38] J. S. Brimacombe, R. Hanna, A. K. M. S. Kabir, F. Bennett et I. D. Taylor, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 815 (1986).

^[39] N. Ikemoto et S. L. Schreiber, J. Am. Chem. Soc., 114, 2524 (1992).

^[40] W. D. Maclay, R. M. Hann et C. S. Hudson, J. Am. Chem. Soc., 60, 1035 (1938).

^[41] J. S. Brimacombe et A. K. M. S. Kabir, Carbohydr. Res., 174, 37 (1988).

^[42] A. Berger, K. Dax, G. Gradnig, V. Grassberger et A. E. Stütz, J. Carbohydr. Chem., 11, 217 (1992).

^[43] Le spectre RMN est proche de celui décrit pour l'isomère l-thréo-d-gluco, mais la valeur du pouvoir rotatoire n'est pas conforme avec celle décrite pour ce composé, [a]_D +16° (c 1.1, CHCl₃), J. C. Barnes, J. S. Brimacombe, A. K. M. S. Kabir et T. J. R. Weakley, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 3391 (1988).

^[44] F. N. Tebbe, G. W. Parshall et G. S. Reddy, J. Am. Chem. Soc., 100, 3611 (1978) ; préparation : T. S. Chou, S. B. Huang et W. H. Hsu, J. Chinese Chem. Soc., 30, 277 (1982), Chem. Abstr. 100 : 85855 (1984) ; revue récente : S. H. Pine, Org. React., 43, 1 (1993).

^[45] S. J. Angyal, R. Le Fur et D. Gagnaire, Carbohydr. Res., 23, 121 (1972).

^[46] E. Zissis, D. R. Strobach et N. K. Richtmyer, J. Org. Chem., 30, 79 (1965).

^[47] J. S. Brimacombe et A. K. M. S. Kabir, Carbohydr. Res., 158, 81 (1986).

^[48] B. Fraser-Reid, B. F. Molino, L. Magdzinski et D. R. Mootoo, J. Org. Chem., 52, 4505 (1987); A. M. Gomez, J. C. Lopez et B. Fraser-Reid, Synlett (1993).

^[49] L'oxydation en aldéhyde, d'un alcool primaire obtenu après élongation, à été réalisée sur 23 (DMSO, Ac₂O ou PCC) par Y. C. Xin (thèse de doctorat, Université Paris 6, 1993), mais il n'a pas été prouvé que l'aldéhyde ne s'épimérise pas au cours du processus. Une épimérisation partielle a été mise en évidence lors de l'oxydation par le PCC de composés analogues : J. S. Brimacombe, R. Hanna et A. K. M. S. Kabir, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 823 (1986); pour l'épimérisation complète, voir ref 4.

^[50] Travaux de Masamune-Sharpless, cités dans l'introduction, page 13.

^[51] G. Casiraghi, L. Colombo, G. Rassu et P. Spanu, J. Org. Chem., 56, 2135 (1991).

^[52] Travaux de Ramage, cités page 35, où l'on voit que l'hydrogénation (H₂, Pd/C) a été effectuée avec succès sur un cas simple.

Remerciements

Méthodes d'élongation de trois atomes de carbone

Autres méthodes d'élongation des sucres

3.1.1. Acides a-hydroxylés a-substitués

Dioxolanones de l'acide glycolique

Dioxolanones de l'acide mandélique

Etude de la voie a

Etude de la voie b

Acide mandélique

Acide glycolique

Opportunité du groupe protecteur

Choix du groupe protecteur

Corrélation chimique

Données de RMN

Sélectivité

Rôle de la chaîne latérale sur la sélectivité

Déprotection